«Иммунитет при инфекционных заболеваниях»

[300]

Эти исследователи вводят одинаковое количество стрептококков под кожу уха нормальных и вакцинированных кроликов. У первых вскоре развивается весьма выраженный отек уха, в котором можно увидеть множество стрептококков и лейкоцитов, не поглотивших ни одного микроорганизма. У вторых отек не развивается, но к месту внедрения подходит множество лейкоцитов, которые вскоре поглощают стрептококки. Как мы видим, явления проявляются здесь точно так же, как и в случае с бациллой сибирской язвы и многими другими микроорганизмами в аналогичных условиях. Дени и Леклеф, действительно, признают, что под кожей уха вакцинированных кроликов небольшое количество экссудативной жидкости недостаточно для того, чтобы признать ее способной оказывать какое-либо значительное влияние в отношении гуморальных свойств. Тем не менее они полагают, что «сыворотка» этой жидкости может оказывать определенное действие, но не приводят никаких доказательств этого и, по-видимому, игнорируют тот факт, что плазма подкожного экссудата далеко не идентична сыворотке крови, полученной вне организма животного. В настоящее время хорошо известно, что эта последняя жидкость содержит цитазы, которые отсутствуют в плазмах. Таким образом, слабое бактерицидное действие, если оно действительно существует в отношении стрептококка, должно быть приписано микроцитазе, которая высвободилась из лейкоцитов во время приготовления сыворотки.

Подводя итог, можно сказать, что пример, изученный Дени и Леклефом, четко подпадает под общий закон фагоцитарной реакции при приобретенном иммунитете к микроорганизмам. Невозможно отрицать, что суперактивность фагоцитов, которая всегда обнаруживается при этом иммунитете, хотя и легко наблюдается, не может быть продемонстрирована строгим образом вне жидкостей, омывающих клетки. Существуют, однако, весьма важные аналогии, которые могут быть приведены в пользу этого тезиса. Мы уже цитировали в нашей пятой главе эксперименты Делезена по перевариванию желатина лейкоцитами собаки, которые самым наглядным образом показывают, что эти клетки приучаются осуществлять это переваривание все быстрее и быстрее, причем совершенно независимо от какого-либо гуморального влияния.

Уже некоторое время не вызывает сомнений фундаментальный факт, что фагоциты у иммунизированных животных захватывают и разрушают живые микроорганизмы. Было предпринято несколько попыток показать, что такое разрушение этих бактерий происходит исключительно под действием жидкостей организма, а фагоциты вмешиваются лишь в качестве «мусорщиков», уносящих мертвые тела микроорганизмов. Многочисленные наблюдения, описанные в предыдущей главе, освобождают нас от необходимости снова вступать в дискуссию по этому вопросу. Более того, большинство этих оппонентов теперь признают, что микроорганизмы поглощаются фагоцитами иммунизированных животных в живом состоянии. Некоторые, однако, высказали мнение, что эти живые микроорганизмы, прежде чем стать добычей фагоцитов, должны претерпеть некоторое предварительное ослабление вирулентности под действием жидкостей организма. Отсюда теория ослабляющей силы жидкостей организма, поддерживаемая, в частности, Бушаром и его учениками. В ходе нашего изложения фактов, касающихся приобретенного иммунитета, нам несколько раз приходилось говорить о вирулентности микроорганизмов в иммунизированном организме. Поэтому здесь мы можем ограничиться кратким резюме наблюдений, собранных по этому вопросу.

[301]

Наблюдая, что бацилла сибирской язвы, развиваясь в крови иммунизированных овец, была неспособна вызвать смертельную сибирскую язву у кроликов, я высказал [443] мнение, что в этих условиях ее вирулентность ослабла. Позже аналогичные изменения были показаны Шарреном [444] у Bacillus pyocyaneus при культивировании в сыворотке иммунизированных животных. Бушар [445], обобщая эти данные, пришел к следующей теории вакцинации: «Инокуляция сильного вируса вакцинированному животному равносильна инокуляции ослабленного вируса. Ослабление, однако, вместо того чтобы быть произведенным заранее в лаборатории, осуществляется в тканях вакцинированного животного» (стр. 18). Шаррен и Роже [446] поддержали этот взгляд, и последний привел несколько новых аргументов в его пользу. Он наблюдал, что животные, инокулированные пневмококками и стрептококками, выращенными в сыворотке крови вакцинированных животных, заболевали лишь преходящей и доброкачественной болезнью, в то время как контрольные животные, инокулированные теми же микроорганизмами, культивированными в нормальной сыворотке, всегда погибали от генерализованной инфекции.

[302]

Открытие защитного свойства сывороток пролило новый свет на эти эксперименты. Теперь мы должны спросить себя: зависит ли безвредность микроорганизмов не от ослабления вируса, а скорее от защитного действия самой сыворотки? Когда в ходе моих исследований кокобациллы из Жентийи я обнаружил, что этот организм, культивированный в сыворотке вакцинированных кроликов, становится гораздо менее патогенным, чем при выращивании в сыворотке нормальных кроликов, я задался целью ответить на этот вопрос. Простой фильтрации через бумагу было достаточно, чтобы избавить организм от сыворотки, в которой он рос. Инокуляция таким образом обработанных кокобацилл сразу доказала, что их вирулентность нисколько не изменилась и что именно вмешательство сыворотки препятствовало микроорганизму вызывать быстро смертельную болезнь. Исаев [447], который в моей лаборатории проводил это исследование, смог распространить его на пневмококк. Он получил агглютинированные культуры в сыворотке вакцинированных кроликов и сравнил их активность, вводя их (1) вместе с питательной средой и (2) без нее. Разница была весьма заметной. В первом случае инфекция протекала гораздо медленнее, чем во втором. Вирулентность отмытых пневмококков оказалась одинаковой, независимо от того, происходили ли они из культуры в нормальной сыворотке или из культуры в иммунизированной сыворотке. Санарелли [448] получил тот же результат с вибрионом Гамалеи. Вибрионы при выращивании в сыворотке вакцинированных морских свинок оказывались очень вирулентными, как только их освобождали от жидкости, в которой они росли. Позже аналогичные демонстрации были даны Борде [449] и Менилем [450] в отношении стрептококков и бацилл рожи свиней. Мы должны, следовательно, заключить, что здесь мы имеем дело с общим законом. Некоторые эксперименты, проведенные де Ниттисом [451], могли бы показаться исключением из такого закона. Он наблюдал, что бациллы сибирской язвы при выращивании в сыворотке вакцинированных голубей теряли часть своей вирулентности. Не следует, однако, забывать, что он выращивал свои культуры в особых условиях; бацилла выращивалась в течение нескольких дней при 42° C, что само по себе вполне достаточно для того, чтобы вызвать определенное ослабление вирулентности.

Теория ослабляющего действия жидкостей организма, основанная на ослаблении вируса в сыворотке вакцинированных животных, больше не может поддерживаться, так как является хорошо установленным фактом, что сыворотка, полученная вне организма, представляет собой жидкость, отличающуюся по характеру и свойствам от плазмы живого животного. Мы видели, до какой степени эта демонстрация пошатнула теорию бактерицидного действия жидкостей организма.

[303]

Нельзя сомневаться в том, что микроорганизм может претерпеть некоторое ослабление вирулентности, а также некоторых других функций в организме животного, приобретшего иммунитет. Но вопрос должен быть поставлен так: достигается ли этот эффект в результате гуморального или клеточного действия? Как общее правило, экссудаты, полученные от вакцинированных животных и содержащие живые микроорганизмы, оказываются вирулентными при прямой инокуляции восприимчивым животным. Этот факт был установлен Пастером [452], когда он впервые проводил свои исследования по приобретенному иммунитету против куриной холеры. Он показал, что экссудаты вакцинированных кур вызывали смертельную болезнь у нормальных кур, без малейших признаков какого-либо ослабления микроорганизма. То же самое относится к кокобацилле из Жентийи и к бацилле сибирской язвы в подавляющем большинстве примеров. Де Ниттис наблюдал, что экссудаты иммунизированных голубей вызывали смертельную инфекцию у морской свинки и мыши. У иммунизированной морской свинки, с другой стороны, он обнаружил, что экссудаты вскоре становились безвредными для этих животных. Это изменение, однако, должно быть приписано не жидкостям организма (которые не проявляют никакой защитной или ослабляющей силы), а действию клеток.

С целью получить некоторое представление об изменениях, которые претерпевают микроорганизмы в иммунизированном организме, Валле [453] провел серию экспериментов на кроликах, вакцинированных против бациллы рожи свиней. Он заключил эти бациллы в мешочки из коллодия, которые ввел в брюшную полость восприимчивых кроликов и других, гипериммунизированных. Бацилла хорошо развивалась в обоих случаях. Она давала гомогенные неагглютинированные культуры в мешочках, помещенных в нормальных животных, тогда как в мешочках, введенных в брюшную полость гипериммунизированных кроликов, бациллы вырастали в агглютинированные нити. Это доказывает, что стенка мешочков допускала прохождение активных веществ, вырабатываемых в иммунизированном организме. В отличие от точки зрения агглютинации, культуры также проявляли значительную разницу в своей патогенной активности. Культуры, развившиеся в мешочках у гипериммунизированных кроликов, оказались гораздо более вирулентными, чем те, что выросли в мешочках у контрольных животных. Это увеличение вирулентности зависит, вероятно, от влияния активных веществ, которые проходят через стенки мешочков. В любом случае этот эксперимент дает дальнейшее подтверждение невозможности поддерживать теорию ослабления микроорганизмов жидкостями животного, обладающего приобретенным иммунитетом.

[304]

Со времени открытия антитоксического свойства жидкостей организма было принято считать, что его проявление необходимо для приобретения иммунитета. Считалось, что для того, чтобы избавиться от патогенных микроорганизмов, животное должно было сначала выработать средства нейтрализации их токсинов. Как только этим веществам препятствовали оказывать их токсическое действие, микроорганизмы оставались без своего оружия нападения и оказывались сведенными к состоянию простых сапрофитов. Поэтому было принято считать, что эффективная антитоксическая сила всегда обнаруживается в жидкостях животных, приобретших иммунитет. Против этого объяснения, однако, свидетельствуют некоторые установленные факты. Шово [454] наблюдал, что алжирские овцы, чей естественный иммунитет был дополнительно усилен значительными дозами бацилл сибирской язвы, проявляли восприимчивость к инъекциям крови сибирской язвы столь же выраженную, как и у нормальных овец. Иммунитет против вируса, следовательно, не прогрессировал pari passu с иммунитетом против яда. Позже Шаррен и Гамалея [455] предоставили важные данные по этому вопросу. Они показали, что животные, вакцинированные против Bacillus pyocyaneus и вибрионов Коха и Гамалеи, были даже более восприимчивы к интоксикации растворимыми продуктами этих микроорганизмов, чем нормальные животные, не приобретшие никакого иммунитета против соответствующих бактерий. Вскоре после этого данное наблюдение было подтверждено Селандером [456] в его работе по холере свиней, выполненной под руководством Ру. Кролики, вакцинированные против кокобациллы этой болезни, сопротивлялись инфекции вирусом, но погибали в результате введения тех же доз токсина, которые убивали нормальных кроликов. Я [457] смог не только проверить это, но и добавить к этому тот факт, что сыворотка крови вакцинированных кроликов, хотя и заметно защищала от инфекции, не оказывала ни малейшего антитоксического действия.

Когда позже Р. Пфайффер задался целью изучить иммунитет животных против холерного вибриона, он вместе со своими сотрудниками смог предоставить многочисленные данные, подтверждающие гипотезу о том, что животные, тщательно вакцинированные против этого вибриона, не стали от этого более устойчивыми к его токсину и что их антиинфекционная сыворотка не проявляла никакой антитоксической силы. Эти результаты были неоднократно подтверждены и должны рассматриваться как полностью установленные.

[305]

Фон Беринг здесь признал общий закон, который с помощью своих сотрудников он попытался развить. Мы обязаны ему знанием того, что восприимчивость, повышенная в отношении токсинов у животных, вакцинированных против микроорганизмов, может даже служить в сомнительных случаях для выявления присутствия их бактериальных ядов. Продукты культуры, лишенные микроорганизмов, часто не вызывают отравления у нормальных животных, восприимчивых к инфекции. Из этого факта обычно делается вывод, что токсин не присутствует в рассматриваемых продуктах. Но животные того же вида, когда они иммунизированы против инфекции микроорганизмом, благодаря своей «гипервосприимчивости» реагируют гораздо более тонко и позволяют продемонстрировать присутствие бактериальных ядов в жидкостях, неактивных для невакцинированных животных.

В сотрудничестве с Китасимой [458] фон Беринг иммунизировал морских свинок против бациллы дифтерии и продемонстрировал, что двух или трех инъекций дифтерийного токсина вполне достаточно, чтобы сделать этих животных невосприимчивыми к инфекции бациллой дифтерии, хотя они становились более восприимчивыми к интоксикации. Фон Беринг считает, что это увеличение восприимчивости к дифтерийному яду может быть средством сделать местную реакцию живых элементов в точке введения бацилл более активной.

В любом случае не подлежит сомнению, что приобретенный иммунитет против микробной инфекции совершенно независим от устойчивости к токсинам соответствующего микроорганизма. Антитоксическое проявление любого рода, следовательно, не может рассматриваться как необходимое для развития иммунитета против микроорганизма.

Из всех гуморальных свойств, развивающихся при приобретенном иммунитете против микроорганизмов, фиксирующая сила и защитная сила являются наиболее постоянными. Можно было бы естественно предположить, в результате этого наблюдения, что эти две силы необходимы для проявления фагоцитоза с целью разрушения и избавления животного от патогенных организмов. Вполне возможно понять, как в этих условиях возникла идея о том, что антиинфекционный приобретенный иммунитет является результатом двух различных факторов: во-первых, гуморального свойства, независимого от фагоцитов, и, во-вторых, самих фагоцитов. Но роль, которую играют эти клетки, нельзя признать чисто второстепенной — взгляд, который выдвигался и защищался снова и снова. Этот вопрос имеет такое значение, что разумно спросить, откуда берутся гуморальные свойства, такие как фиксирующая сила и защитная сила, факторы столь далеко идущего влияния при антиинфекционном иммунитете?

[306]

Благодаря работе нескольких исследователей на этот вопрос теперь можно ответить. Пфайффер и Маркс [459] первыми предоставили важную информацию относительно происхождения защитного свойства. Кроликам они делали подкожные инокуляции холерных вибрионов, убитых нагреванием (70° C), а затем самым тщательным образом исследовали защитную силу крови и экстрактов из различных органов. Исследуя отдельно защитную силу сыворотки и силу слоя лейкоцитов, осевших в пробирках, Пфайффер и Маркс не смогли обнаружить никакой заметной разницы. Не получили они также никакого определенного эффекта с лейкоцитами, собранными из плевритических экссудатов. Из этих наблюдений они заключили, что лейкоциты крови нельзя рассматривать как источник защитного вещества (или «холерного антитела»). В период, когда сыворотка еще проявляла незначительную защитную силу или не проявляла ее вовсе, экстракт из селезенки часто оказывал действие самого выраженного характера. В эксперименте, в котором кролик был убит через 48 часов после инъекции вибрионов, 0,3 см³ сыворотки были неспособны предотвратить смертельную инфекцию морской свинки, тогда как 0,03 см³ экстракта селезенки оказывали выраженный защитный эффект. Из этого и подобных экспериментов Пфайффер и Маркс заключают, что селезенка является основным источником защитного вещества. Чтобы проверить это наблюдение, они вводили убитые холерные культуры кроликам, которые предварительно были лишены селезенки, но аспленичные кролики все равно вырабатывали такое же количество защитного вещества, и эти два исследователя были вынуждены заключить, что лимфатические железы и костный мозг также могут служить местами происхождения этого вещества.

Только в течение первых нескольких дней, однако, эти органы проявляют защитную силу, превышающую силу крови. Через три или четыре дня после инъекции вибрионов сыворотка крови становится богаче защитным веществом; органы содержат его гораздо меньше. Это состояние поддерживается некоторое время, после чего кровь в свою очередь начинает обедняться.

[307]

Пфайффер и Маркс задали себе вопрос: обусловлена ли выраженная защитная сила селезенки выработкой превентивного вещества этим органом, или же это объясняется накоплением в селезенке этого вещества, произведенного в другом месте? С целью получить ответ на этот вопрос они вводили защитную сыворотку от других особей кроликам, когда обнаружили, что защитное вещество не проявляет ни малейшей тенденции к накоплению в селезенке. Эти авторы были вынуждены заключить, следовательно, что селезенка и другие кроветворные органы (лимфатические железы и костный мозг) являются реальными местами производства защитного вещества. Мы можем добавить, что эти органы являются также фагоцитарными органами par excellence, то есть центрами, которые служат не только для развития фагоцитов, но и содержат большое количество взрослых элементов, способных осуществлять фагоцитарную функцию.

Почти одновременно с Пфайффером и Марксом А. Вассерман [460] в сотрудничестве с Такаки предпринял аналогичные исследования происхождения вещества, защищающего против брюшнотифозной кокобациллы. Результатом этой работы было то, что «именно костный мозг, селезенка и лимфатическая система, включая тимус, проявляли иммунизирующую силу против бациллы брюшного тифа, тогда как другие органы, кровь, мозг, спинной мозг, мышцы, печень, почки и т. д. не проявляли на этой стадии никакого заметного специфического свойства».

[308]

Поскольку эти наблюдения над выработкой защитного вещества в фагоцитарных органах имели существенное значение в связи с проблемой приобретенного иммунитета, я попросил М. Дойча [461], работавшего в моей лаборатории, провести серию экспериментов по этому вопросу. Используя морских свинок, он вводил в брюшную полость культуры бациллы брюшного тифа, убитые нагреванием (66° C). Несколько дней спустя сыворотка стала отчетливо защитной. На этой стадии, и даже до появления этого свойства в крови, Дойч убил некоторых своих животных и тщательно измерил защитную силу экстракта различных органов. Он начал с подтверждения результата, полученного Пфайффером и Марксом относительно невыработки защитного вещества в перитонеальном экссудате. Обычно этой жидкости было недостаточно для защиты нормальных морских свинок от тифозной инфекции. Лишь в немногих экспериментах экссудат оказывался столь же защитным, как сыворотка крови; в большинстве других сыворотка крови была гораздо активнее жидкости экссудата. Селезенка была органом, который проявлял наибольшую защитную силу, и почти в половине случаев она была активнее, чем кровь. Костный мозг иногда давал аналогичные, хотя и гораздо менее выраженные результаты. Селезенку, следовательно, необходимо рассматривать как основное место выработки защитного вещества.

Подтвердив это наблюдение Пфайффера и Маркса, а также Вассермана и Такаки, Дойч попытался получить защитное свойство у морских свинок, лишенных селезенки. Эксперимент был вполне успешным, и здесь снова его результат совпал с тем, что был получен Пфайффером и Марксом. Морские свинки, у которых была удалена селезенка, развивали защитное свойство точно так же, как и контрольные животные; у первых костный мозг оказался особенно активным.

Когда Дойч вместо удаления селезенки у своих морских свинок до инъекции микроорганизмов делал это через некоторое время (3–5 дней) после, часто происходило заметное уменьшение количества вырабатываемого защитного вещества. Мы должны заключить, следовательно, что вскоре после инокуляции в селезенке появляется явление, которое связано с развитием защитной силы. Самое простое объяснение этих фактов заключается в том, что микроорганизмы, введенные в брюшную полость и вскоре после этого захваченные фагоцитами (по большей части микрофагами), переносятся в фагоцитарные органы, особенно в селезенку, лимфатические железы и костный мозг. У тех животных, чьи селезенки оставлены нетронутыми, большое количество этих микрофагов, нагруженных микроорганизмами, проникает в этот орган, факт, подтвержденный прямым наблюдением. Когда селезенка удалена, микрофаги должны обязательно направляться в другие фагоцитарные органы. Поскольку микроорганизмы подвергаются внутриклеточному перевариванию в фагоцитах, очень трудно, если не невозможно, следить за ними в течение долгого времени после того, как они были поглощены, но аналогия с явлениями резорбции красных кровяных телец, описанными в главе IV, оправдывает нас в заключении, что в случае с микроорганизмами дела обстоят примерно так же. Эти организмы, захваченные в месте инокуляции фагоцитами, транспортируются этими клетками в их странствиях по органам в общий кровоток. Интерпретация, которую я только что дал, была принята Дойчем.

[309]

Этот исследователь пожелал также прийти к некоторому заключению относительно происхождения агглютинирующего свойства, столь хорошо развитого в жидкостях животных, инокулированных тифозной кокобациллой. Ему не удалось решить этот вопрос, но он смог продемонстрировать несомненную разницу между этим свойством и защитной силой. Факты, приведенные Дойчем, должны, следовательно, быть поставлены в один ряд со многими другими, о которых сообщалось выше, которые самым убедительным образом демонстрируют, что эти две силы жидкостей организма существенно различны.

Столь согласующиеся результаты, полученные всеми исследователями, изучавшими происхождение защитной силы, оправдывают заключение, что именно элементы фагоцитарных органов, то есть сами фагоциты, производят защитное вещество. Но возникнет вопрос: можем ли мы поэтому принять фиксирующее вещество или фиксатив как происходящие из того же источника? Когда проводились эксперименты, которые я только что резюмировал, фиксативы были еще недостаточно известны и смешивались с защитными веществами. Тем не менее не может быть сомнений в том, каким должен быть ответ на только что поставленный вопрос. В отчете об экспериментах Пфайффера и Маркса мы находим весьма точные утверждения относительно гранулярной трансформации вибрионов. Так, они наблюдали несколько раз, что экстракт селезенки вызывал эту трансформацию в особенно отчетливой и быстрой форме в период, когда кровь и сыворотка, использованные в гораздо большей дозе, были неспособны произвести тот же эффект. Теперь, поскольку феномен Пфайффера является видимым проявлением действия специфического фиксатива, не может быть сомнений в том, что селезенка действительно является основным местом развития фиксирующего вещества, прежде чем оно появляется в крови.

Прежде чем закончить эту главу, мы должны очень кратко рассмотреть основные явления, связанные с приобретенным иммунитетом против микроорганизмов. Внеклеточное разрушение этих паразитов происходит в живом организме только в особых условиях, когда фагоциты претерпевают временное повреждение (фаголиз) и позволяют своим микроцитазам выйти наружу. Последние отнюдь не представляют собой атрибуты жидкостей организма, как это до сих пор утверждается некоторыми авторами. Эти растворимые ферменты связаны с фагоцитами и представляют собой ферменты внутриклеточного пищеварения. Цитазы не претерпевают никаких модификаций в процессе иммунизации и соответствуют тем, которые действуют при естественном иммунитете.

[310]

Агглютинирующее вещество, часто присутствующее в нормальных жидкостях организма, становится гораздо более развитым в жидкостях иммунизированных животных. Оно является истинно гуморальным, так как циркулирует в плазмах и переходит в жидкие экссудаты и транссудаты. Но роль, которую оно играет в иммунитете, весьма ограничена.

Защитные и фиксирующие свойства, чаще всего тесно связанные друг с другом, весьма заметно развиты у животного, обладающего приобретенным иммунитетом. Они могут действовать на микроорганизмы, которые пропитываются фиксирующим веществом, или на инфицированное животное, стимулируя его защитную реакцию, но они неспособны влиять на жизнеспособность или вирулентность микроорганизма. Оба свойства (защитное и фиксирующее) находятся в жидкостях организма, но они являются функциями клеточных продуктов. Элементы фагоцитарных органов (селезенка, костный мозг, лимфатические железы) или фагоциты производят специфические защитные и фиксирующие вещества, которые переходят оттуда в плазмы.

Фагоцитарная реакция весьма обща при приобретенном иммунитете. Фагоциты, которые имеют очень несовершенную антимикробную функцию или не имеют ее вовсе, становятся в результате вакцинации гораздо более активными. Они проявляют весьма выраженный положительный хемотаксис и приобретают способность переваривать микроорганизмы в значительно усиленной степени. Именно с увеличением этой пищеварительной способности мы связали сверхпродукцию фагоцитами фиксирующих и защитных веществ, которые выделяются в больших количествах этими клетками и переходят в жидкости животного. Поскольку эти вещества являются фагоцитарными продуктами, можно легко представить, что в некоторых примерах приобретенного иммунитета животное преодолевает микроорганизмы без обнаружения защитных веществ в жидкостях. Достаточно того, что они находятся во владении фагоцитов, которые могут удерживать их внутри себя и не выбрасывать в кровоток.

[311]

Из этого описания будет видно, что явления при приобретенном иммунитете против микроорганизмов являются лишь более или менее стереотипной копией тех, которые представлены в организме после резорбции клеток. Там также мы имеем внутриклеточное пищеварение со сверхпродукцией специфических фиксативов, часть которых выделяется и таким образом переходит в плазмы. При резорбции клеток также происходит двойное действие цитаз и фиксативов; но в этом случае вмешиваются макроцитазы, тогда как при резорбции микроорганизмов эта функция выполняется микроцитазами. Фиксативы в обоих случаях весьма различны с точки зрения их действия, ибо они специфичны; но клетки, которые действуют при их производстве, принадлежат в обоих случаях (резорбция животных клеток и микроорганизмов) к категории фагоцитов.

Часто утверждается, что теория, которую я только что резюмировал, фундаментально противоположна теории боковых цепей или рецепторов, сформулированной Эрлихом [462]. Этот взгляд я не могу принять. Примененная к приобретенному иммунитету против микроорганизмов, эта теория может быть резюмирована следующим образом. Микроорганизмы, при инокуляции в нелетальной, но иммунизирующей дозе, соединяются с определенными клетками животного. Рецепторы микроорганизмов находят соответствующие рецепторы в этих клетках, но, будучи однажды соединенными, рецепторы клеток становятся неспособными выполнять свою нормальную питательную функцию. Клетки, таким образом лишенные своих рецепторов, воспроизводят такое огромное количество их, что часть выделяется в окружающую среду и переходит в плазмы. Эти рецепторы, происходящие из клеток, но ставшие составными частями жидкостей организма, являются ничем иным, как фиксативами или промежуточными телами, или амбоцепторами Эрлиха. При новом прибытии тех же микроорганизмов они встречают в жидкости экссудатов многочисленные амбоцепторы, которые соединяются с соответствующими рецепторами микроорганизмов, не разрушая их, однако, и не вмешиваясь в их жизнеспособность. Поскольку эти амбоцепторы обладают еще второй аффинностью, а именно к молекулам цитаз, или «комплементам» Эрлиха, микроорганизмы могут быть приведены в контакт с этими растворимыми ферментами. Без вмешательства фиксативов соединение тела микроорганизмов с цитазой никогда не может произойти, потому что рецепторы микроорганизмов не адаптированы к рецепторам цитаз. Когда молекулы этих ферментов находятся в плазмах в свободном состоянии, они могут быть атакованы соответствующей группой амбоцепторов.

[312]

Сравним теорию, которую мы только что набросали, с той, что описана выше. Микроорганизмы, инокулированные в нелетальной, но иммунизирующей дозе, как мы видели, поглощаются фагоцитами и впоследствии перевариваются внутри них. За этим внутриклеточным пищеварением следует сверхпродукция специфического фиксатива, часть которого выделяется и переходит в плазмы. Это результаты хорошо установленных экспериментальных данных, описанных в этой главе. Теория Эрлиха никоим образом не находится в оппозиции к этому; она просто пытается проникнуть глубже в механизм явлений, наблюдаемых как происходящие между микроорганизмом и клеткой. Акт, который мы просто называем внутриклеточным пищеварением, разделен Эрлихом на его составные части. Согласно ему, происходит соединение фиксатива, с одной стороны, с молекулой микроорганизма, с другой — с молекулой растворимого фермента или цитазы. Согласно Эрлиху, именно амбоцепторы клеток отделяются, чтобы предоставить фиксатив, который циркулирует в плазмах. Для нас существует просто сверхпродукция одного из двух ферментов внутриклеточного пищеварения, без более точного определения того, какая составная часть этого фермента переходит в кровоток. Две теории могут дополнять друг друга, но никоим образом не противоречат друг другу в принципе. Есть только один важный пункт, в котором они не согласуются. Эрлих думает, что цитазы всегда свободны в жидкостях организма и что клетки, чтобы оказать пищеварительное действие на микроорганизмы, должны предварительно захватить их молекулы посредством одной из групп своих амбоцепторов. Мы, напротив, развили идею о том, что цитазы свободны в организме животного только во время фаголиза и что в нормальных условиях цитазы остаются тесно связанными с фагоцитами. Это утверждение основано на большом количестве хорошо установленных экспериментальных фактов и должно поэтому быть принято как доказанное. Оно не затрагивает, однако, никакого фундаментального принципа теории Эрлиха. С другой стороны, основы теории Эрлиха не затрагивают ни одной из главных черт теории, которую я развил. Доктрина, которая рассматривает приобретенный иммунитет как частный случай резорбции, может быть примирена с концепцией амбоцепторов. Но она согласуется в равной степени хорошо с концепцией Борде, согласно которой фиксативы действуют не как промежуточные вещества между микроорганизмом и цитазой, а как вещества, которые сенсибилизируют микроорганизмы для проникновения пищеварительного фермента. Этот деликатный вопрос еще не был окончательно решен, но эксперименты Борде, описанные в главе IV, в значительной степени в пользу этого взгляда.

[313]

Нейссер и Вехсберг [463] попытались получить некоторое представление о том, каким образом фиксативы действуют на микроорганизмы, и записали серию весьма интересных фактов. Они показали, что эти вещества вызывают разрушение бактерий только тогда, когда они находятся в определенных отношениях с цитазой. Смеси фиксативов и цитаз, в которых первые находятся в избытке, не только не убивают микроорганизмы, но даже позволяют им обильно развиваться. Чтобы достичь этого результата, Нейссер и Вехсберг смешивали постоянные количества бактерий и нормальной сыворотки, содержащей цитазу, с переменными количествами сыворотки иммунизированных животных, нагретой до 56° C. Как мы знаем, эта специфическая сыворотка в результате такого нагревания лишается своих цитаз, но может быть легко сделана активной снова путем добавления нормальной, ненагретой сыворотки. Этот парадоксальный факт, продемонстрированный Нейссером и Вехсбергом, может, по их мнению, быть объяснен только теорией амбоцепторов Эрлиха. Когда эти тела с двойными аффинностями находятся в слишком большом количестве по отношению к цитазе, может случиться, что только одна часть тех, которые соединяются с рецепторами микроорганизмов, преуспевает в связывании с собой молекул активного фермента. Амбоцептор, будучи сам по себе неспособным разрушить микроорганизм, может быть вредным для него только при условии, что он приносит цитазу. Следовательно, поскольку количество этой цитазы слишком мало для гораздо большего числа амбоцепторов, мы можем легко представить, что микроорганизмы могут извлечь из этого выгоду и остаться в живых. Эта интерпретация, безусловно, весьма остроумна, но ничто не доказывает, что она соответствует реальному положению вещей. Нейссер и Вехсберг сами наблюдали, что сыворотка нормальной козы может также предотвратить бактерицидное действие цитазы. В этом случае, однако, они предполагают вмешательство антицитазы этой нормальной сыворотки. То же объяснение могло бы, возможно, послужить также для объяснения превентивного действия сыворотки иммунизированных животных. Мы знаем, что антицитазы встречаются достаточно часто в различных сыворотках и что они претерпевают большие вариации в зависимости от условий, присутствующих у животных, поставляющих кровь.

[314]

В любом случае очевидно, что теория рецепторов никоим образом не должна рассматриваться как антитеза теории фагоцитоза. Последняя вполне сохраняет свое право утверждать, что при приобретенном иммунитете против микроорганизмов фагоциты играют самую общую и важную роль. Они удерживают цитазы, которые способны избавить животное от микроорганизмов, от их разрушения. Именно эти же клетки производят и выделяют фиксирующие и защитные вещества. Свободные фиксативы могут атаковать микроорганизмы в жидкостях организма, но они неспособны лишить их жизни или даже вирулентности. Цитазы, после выхода из фагоцитов, могут, безусловно, в сотрудничестве с фиксативами разрушить определенное количество микроорганизмов, но только в особых случаях, встречающихся, несомненно, но лишь редко, в естественных условиях. С другой стороны, фагоциты в организме животного, которое обладает приобретенным иммунитетом, постоянно выполняют функцию захвата микроорганизмов и подчинения их в своем интерьере комбинированному действию фиксативов и цитаз.

Приобретенный иммунитет, как и естественный иммунитет против микроорганизмов, представляет лишь особые фазы внутриклеточного пищеварения.

ГЛАВА X БЫСТРЫЙ И ВРЕМЕННЫЙ ИММУНИТЕТ ПРОТИВ МИКРООРГАНИЗМОВ, ПРИДАВАЕМЫЙ СПЕЦИФИЧЕСКИМИ И НОРМАЛЬНЫМИ СЫВОРОТКАМИ, ИЛИ ДРУГИМИ ВЕЩЕСТВАМИ, ИЛИ МИКРООРГАНИЗМАМИ, ОТЛИЧНЫМИ ОТ ТЕХ, ПРОТИВ КОТОРЫХ ЖЕЛАЕТСЯ ЗАЩИТИТЬ ЖИВОТНОЕ

Иммунитет, придаваемый специфическими сыворотками. — Аналогия механизма этого иммунитета с тем, что наблюдается при иммунитете, полученном с помощью патогенных микроорганизмов и их продуктов. — Роль, которую играет фагоцитоз в иммунитете, придаваемом специфическими сыворотками. — Влияние опия на ход иммунизации этими сыворотками. — Стимулирующее действие специфических сывороток. — Защитное и стимулирующее действие нормальных сывороток. — Влияние жидкостей, отличных от сывороток: бульон, моча, физиологический солевой раствор и т. д.

Антагонизм между сибирской язвой и некоторыми бактериями.

[315]

Мы видели, как важно в изучении приобретенного иммунитета против микроорганизмов демонстрация защитной силы жидкостей организма. Не будучи абсолютно общей, эта сила, тем не менее, широко распространена и встречается даже в некоторых примерах приобретенного иммунитета против микроорганизмов, принадлежащих к животному царству. До настоящего времени я воздерживался от того, чтобы делать что-либо, кроме указания на присутствие в жидкостях иммунизированного животного этого защитного свойства, и изучал его исключительно в отношении животного, которое его производит. Мы должны теперь перейти к вопросу: как действуют защитные вещества в организме животного, которое получает их в готовом виде? Этот иммунитет, который получил от Эрлиха название пассивного иммунитета против микроорганизмов, должен быть теперь исследован.

[316]

Исследование, которое мы теперь предлагаем начать, значительно облегчается нашим изучением данных, приобретенных о явлениях, проявляющихся у животного, вакцинированного микроорганизмами или их продуктами, данных, уже приведенных в предыдущей главе. Существует, действительно, весьма поразительная аналогия между двумя видами иммунитета, и хотя мы проводим резкую линию различия между ними, это обусловлено тем фактом, что иммунитет, придаваемый микроорганизмами или их продуктами, требует некоторого времени для своего развития и длится в течение долгого периода, тогда как иммунитет, обусловленный введением специфических сывороток в организм животного, устанавливается немедленно, но длится лишь очень короткое время.

Болезни беспозвоночных редко вызываются микроорганизмами, которые производят инфекции у высших животных, вопрос о том, могут ли беспозвоночные быть иммунизированы с помощью защитных сывороток, еще не изучался. Тем не менее у нас уже есть определенные идеи о защите низших позвоночных специфическими сыворотками. Георгиевский [464] в моей лаборатории провел некоторые эксперименты по этому вопросу. Он обнаружил, что сыворотка млекопитающих (морская свинка, коза), иммунизированных против Bacillus pyocyaneus, была при определенных условиях способна защитить зеленую лягушку против дозы этого организма, которая была всегда смертельной для контрольных животных. При введении вместе с Bacillus pyocyaneus сыворотка не предотвращала смертельную инфекцию; иногда эта инфекция развивалась даже быстрее, чем у контрольных лягушек. Только когда защитная инъекция делалась за 24 или, что еще лучше, за 48 часов до инокуляции бацилл, защитное действие становилось очевидным. Сыворотка, использованная в этих экспериментах, не была бактерицидной для Bacillus pyocyaneus, который рос весьма пышно; но она агглютинировала большую часть бацилл. Георгиевский указал, однако, что лягушки, инокулированные культурами, агглютинированными сывороткой козы, погибали так же легко, как и контрольные животные. Поскольку фагоцитарная реакция была неизменно очень активной у тех лягушек, которые сопротивлялись вирусу после инъекции защитной сыворотки, весьма вероятно, что эта жидкость оказывает стимулирующее влияние на фагоциты.

[317]

Эта идея стимуляции антиинфекционными сыворотками в случаях временного иммунитета, придаваемого этими жидкостями, уже была изложена в моих исследованиях по иммунитету кроликов против кокобациллы из Жентийи, вызванному сывороткой вакцинированных кроликов. Этот взгляд, однако, не был благоприятно встречен, особенно ввиду открытия явления трансформации холерных вибрионов в гранулы. Пфайффер сам отметил, что эта трансформация происходила не только в брюшной полости вакцинированных морских свинок, но также в брюшной полости нормальных морских свинок, которым он вводил небольшие количества специфической сыворотки. Поскольку эта последняя жидкость, в руках Пфайффера, была неспособна трансформировать вибрионы в гранулы in vitro, он заключил, что клеточные элементы нормального животного наделены силой модифицировать неактивное вещество специфической сыворотки в бактерицидное вещество. Согласно этой концепции, иммунитет, придаваемый этой сывороткой, не был полностью пассивным, так как для подготовки вещества, которое трансформирует и убивает вибрионы, было необходимо сотрудничество живых клеток.

Моя демонстрация возможности получения феномена Пфайффера in vitro сразу склонила чашу весов в пользу теории, что иммунитет, индуцированный специфической сывороткой, обусловлен прямым гуморальным действием на микроорганизм. В этих условиях такой иммунитет мог быть интерпретирован только как чисто пассивный. Этот взгляд казался окончательно установленным открытием Борде, что специфическая сыворотка, неактивная сама по себе, становилась способной производить феномен Пфайффера, как только к ней добавлялось небольшое количество нормальной, неспецифической сыворотки. Борде [465] таким образом резюмирует свою теорию иммунитета, придаваемого специфическими сыворотками: «Пассивный иммунитет обусловлен, по крайней мере частично, химическим действием, оказываемым на вибрионы двумя заранее сформированными веществами, одно из которых присутствует в организме животного до того, как сделана какая-либо инъекция, другое найдено в сыворотке, которая вводится; это явление чисто химическое в том смысле, что оно может продолжаться без помощи жизненной реакции, какой-либо новой секреции клеток: действительно, оно происходит в жидкостях, из которых клетки были полностью удалены» (стр. 217). Эти демонстрации привели к убеждению, что организм животного остается абсолютно пассивным, когда он подвергается действию защитных или антиинфекционных сывороток, и что случай холерного вибриона представляет собой своего рода схему, которая была применима ко всей группе явлений, встречающихся при пассивном иммунитете.

Как и в изучении иммунитета, полученного в результате вакцинаций микроорганизмами или их продуктами, так и в «пассивном иммунитете» наблюдалось только прямое химическое действие двух веществ на микроорганизм, и были предприняты усилия распространить эту демонстрацию на серию инфекционных заболеваний.

[318]

[319]

Пфайффер и Колле [466], наблюдавшие, что сыворотка крови людей, выздоравливающих от брюшного тифа, а также животных, вакцинированных брюшнотифозной палочкой, обладает большой защитной силой для морских свинок, пожелали получить представление о механизме этого иммунитета. Они обнаружили, что в брюшной полости морских свинок, зараженных брюшнотифозным коккобациллом и одновременно подвергнутых действию защитных сывороток, микроорганизмы почти немедленно теряют подвижность. Чуть позже они обнаруживают дегенерацию формы, становятся менее преломляющими свет и распадаются. После инъекции больших доз специфической сыворотки бациллы, подобно холерному вибриону, превращаются в зерна. «Но, — говорят эти авторы, — этот последний способ разрушения, то есть образование зерен за счет введенных бактерий, не происходит с такой поразительной регулярностью, как при феномене Пфайффера у холерного вибриона» (стр. 219). В то время как эти изменения происходят в перитонеальной жидкости, лейкоциты начинают приближаться и поглощать бациллы и их остатки. «Фагоцитоз, следовательно, несомненно играет роль в разрушении бактерий. Тем не менее, поскольку большинство введенных бактерий погибает в жидкости экссудата, фагоцитоз нельзя рассматривать как причину защитного действия сыворотки» (стр. 220). Из этого описания мы видим, что даже в случае брюшнотифозного коккобацилла прямое действие жидкостей организма заметно менее выражено, чем в случае холерного вибриона. Однако даже в последнем случае необходимо сделать много оговорок. Те же законы применяются к иммунитету против этого микроорганизма, обеспечиваемому сывороткой иммунизированных животных, что и к иммунитету вследствие вакцинации вибрионами или их продуктами. Чтобы полностью осветить этот предмет, пришлось бы почти дословно повторить две предыдущие главы, но я просто напомню тот факт, что это превращение, почти всеобщее и очень быстрое, как мы наблюдали in vitro у вибрионов, помещенных в контакт со свежей специфической сывороткой или со смесью этой сыворотки, нагретой до 55°–56° C, и нормальной ненагретой сыворотки, встречается только в организме животного, где проявляется фаголиз. Пфайффер впервые наблюдал феномен, носящий его имя, в брюшной полости, и лучше всего он виден в этой ситуации в период фаголиза белых кровяных телец. Вибрионы, смешанные с небольшими дозами специфической сыворотки, которая сама по себе способна лишить их подвижности и агглютинировать, но абсолютно неспособна превратить их в зерна, демонстрируют это превращение, как только их вводят в брюшную полость нормальных морских свинок. В этом случае вибрионы, пропитанные фиксирующим веществом специфической сыворотки, подвергаются воздействию микроцитазы, которая вышла из поврежденных фагоцитов и находится в перитонеальной жидкости. Подготовка брюшной полости нормальных морских свинок путем инъекции бульона или физиологического раствора накануне предотвращает возникновение феномена Пфайффера, несмотря на наличие защитной сыворотки, точно так же, как у вакцинированных морских свинок. В обоих случаях вибрионы, не превращаясь в зерна под действием жидкой части перитонеального экссудата, поглощаются фагоцитами en masse с необычайной быстротой. Этот эксперимент был повторен Гарнье [467] с брюшнотифозным коккобациллом. Сначала он ввел в брюшную полость молодых морских свинок несколько кубических сантиметров физиологического раствора, свежего бульона или какой-либо другой жидкости. На следующий день он ввел в ту же область брюшнотифозные коккобациллы, смешанные с сывороткой крови осла, который долгое время был иммунизирован против этого организма. Через несколько минут (2–4) после этой последней инъекции лейкоциты, чей фаголиз был предотвращен предварительной подготовкой, оказались набиты коккобациллами. Некоторые из этих бацилл, подобно тем, что все еще оставались свободными в перитонеальной жидкости, сохраняли свою нормальную форму, но очень большое число тех, что были поглощены микрофагами, уже превратились в зерна. Этот эксперимент дает новое подтверждение гипотезе о том, что вещество, превращающее коккобациллы или вибрионы в зерна, является микроцитазой. В фагоцитах в их нормальном состоянии эта микроцитаза находится в микрофагах, но во время фаголиза часть ее выходит в окружающую жидкость. В контрольных экспериментах, проведенных Гарнье с молодыми нормальными морскими свинками, не подготовленными предварительной инъекцией, одновременная инъекция брюшнотифозных коккобациллов и специфической ослиной сыворотки вызывала этот ослабленный и не очень типичный феномен Пфайффера, описанный в мемуарах Пфайффера и Колле.

[320]

Вскоре после открытия феномена Пфайффера я [468] смог привести доказательство того, что он не проявляется ни в подкожной клетчатке, ни в отеках, вызванных прекращением кровообращения, ни в передней камере глаза животных, когда холерные вибрионы, смешанные со специфической антиинфекционной сывороткой, вводились в эти области. Здесь микроорганизмы сохраняют свою нормальную форму, остаются вполне живыми и в этом состоянии поглощаются лейкоцитами, которые притягиваются к местам вторжения. Эти клетки, привлеченные продуктами вибрионов, не подвергаются никакому фаголизу и беспрепятственно выполняют свою фагоцитарную функцию. Внутри них обнаруживаются вибрионы, сохранившие свою удлиненную форму, и другие, превратившиеся в зерна. Экссудаты, содержащие эти элементы, все еще дают культуры холеры на питательных средах, что является доказательством того, что по крайней мере некоторые из внутриклеточных вибрионов живы. Здесь мы не имеем разрушения микроорганизмов в жидкостях организма, следовательно, нет прямого действия бактерицидного вещества. Это вещество, заключенное в фагоцитах, может действовать только через посредство этих элементов.

[321]

Мениль [469] провел аналогичные эксперименты с вибрионом Массоуа, который, в отличие от холерного вибриона, обладает особой вирулентностью при подкожном введении морским свинкам. Несмотря на это различие, данный микроорганизм при введении вместе с защитной сывороткой нормальным животным ведет себя почти так же, как и собственно холерный вибрион. Мениль вводил вибрионы Массоуа одновременно со специфической антиинфекционной сывороткой в подкожную клетчатку молодых и взрослых морских свинок и молодых кроликов. Во всех случаях он наблюдал одни и те же реактивные явления в организме животного. Вибрионы вызывали образование отека в месте инокуляции и оставались изолированными в жидкости. Большинство этих микроорганизмов становились неподвижными, но некоторые оставались подвижными. Феномен Пфайффера никогда не наблюдался. Иногда происходила агрегация вибрионов, но она не была сравнима с выраженной агглютинацией, вызываемой специфической сывороткой in vitro. Вибрионы сохраняли свою способность к размножению, и Мениль мог наблюдать их во всех фазах деления. Через несколько часов (6–8) после инокуляции лейкоциты начинали приближаться к месту инъекции и сразу же приступали к поглощению вибрионов. Этот фагоцитоз становился все более выраженным, и в конечном итоге происходило поглощение всех микроорганизмов. Капли экссудата, содержащие только внутрифагоцитарные вибрионы, при помещении в инкубатор давали обильные культуры. Лейкоциты погибали вне организма животного, в то время как вибрионы продолжали жить и хорошо расти в новых условиях. Некоторые лейкоциты увеличивались в три раза по сравнению со своим первоначальным размером, и было видно, что их содержимое состоит из плотно упакованных вибрионов. Подкожный экссудат, взятый даже через восемь дней после инъекции микроорганизмов и посеянный на питательные среды, все еще давал колонии вибрионов.

Очевидно, следовательно, что прямое действие защитной сыворотки на вибрионы было сведено к минимуму. Она делала их неподвижными и вызывала очень слабое слипание, но была неспособна превратить вибрионы в зерна или уничтожить их. Мы видим, таким образом, что даже в случае вибрионов роль феномена Пфайффера весьма ограничена. Разрушение вибрионов осуществляется с уверенностью и полностью под влиянием специфических сывороток не прямым действием двух антибактериальных веществ, а через посредство фагоцитов. Прежде чем фиксирующее вещество, введенное с защитной сывороткой, сможет привести к этому результату, лейкоциты, обладающие особой чувствительностью, должны подойти к месту инокуляции, захватить микроорганизмы и секретировать вокруг них свою цитазу. Только в результате этих действий, чисто жизненных, осуществляется химическая или физико-химическая реакция веществ, которые участвуют в разрушении вибрионов.

[322]

В этих условиях легко понять, что если жизненная деятельность фагоцитов замедлена или подавлена, инъекция защитной сыворотки не может сохранить жизнь животного. Кантакузен [470], который уже провел подобную демонстрацию на морских свинках, вакцинированных против холерного вибриона этими организмами или их продуктами, провел многочисленные эксперименты по действию опия на нормальных морских свинок, одновременно инокулированных вибрионами и специфической сывороткой. Перед введением этой смеси Кантакузен наркотизировал своих животных с помощью настойки опия. Подавляющее большинство (⅘) так обработанных морских свинок погибло в конце одного или нескольких дней. Превращение вибрионов в зерна под влиянием сыворотки происходило в брюшной полости, но лейкоциты из-за наркотического действия опия медленно приближались. По прибытии в брюшную полость они были способны поглощать зерна, но абсолютно отказывались захватывать целые вибрионы, которые всегда были довольно многочисленны в экссудатах. Несмотря на появление большого количества лейкоцитов, эти клетки были слишком слабы, чтобы оказать какое-либо адекватное сопротивление вибрионам, которые увеличивались в числе и продолжали размножаться до смерти животного, когда экссудат просто кишел очень подвижными вибрионами. Иногда борьба затягивалась. Ослабленные лейкоциты позволяют вибрионам развиваться, но через более или менее длительное время они восстанавливают свои силы и начинают энергично поглощать микроорганизмы. За этим следует полный фаголиз, но морская свинка, атакованная токсическими продуктами вибриона, в конечном итоге погибает, несмотря на отсутствие свободных вибрионов в ее организме.

Анализ явлений, наблюдаемых в организме животного, обработанного антивибрионной сывороткой, показывает, что, несмотря на определенное прямое действие веществ, содержащихся в этой жидкости, все еще остается целый ряд процессов, среди которых носители цитаз, то есть фагоциты, играют наиболее важную роль. Тем не менее, холерный вибрион с его родственными формами остается наиболее чувствительным из всех микроорганизмов к бактерицидному действию жидкостей организма. Поэтому легко понять, что более устойчивые микроорганизмы еще менее подвержены прямому влиянию специфических сывороток. Так, мы видели, что коккобацилл брюшного тифа представляет в фаголизированной перитонеальной жидкости лишь ослабленную форму феномена Пфайффера. Другие представители группы бацилл еще менее подвержены прямому действию сывороток, и Георгиевский [471] в своих исследованиях Bacillus pyocyaneus обнаружил, что нормальные морские свинки, которым подкожно вводили антиинфекционную специфическую сыворотку и инокулировали в брюшную полость этот организм, демонстрируют те же явления, что описаны в главе VIII. Он никогда не замечал ни лизиса бактерий в жидкостях животного, ни их полного превращения в агглютинированные массы вне фагоцитов. Сопротивление, оказываемое животным, всегда находилось в прямой зависимости от быстроты появления и степени фагоцитарной реакции.

[323]

Чтобы определить относительную важность каждого из факторов, действующих при сохранении животных, подвергнутых влиянию специфической сыворотки, Георгиевский повторил эксперименты Кантакузена по влиянию наркотизации настойкой опия. Этот алкалоид замедляет диапедез, но не влияет на тактильную чувствительность или подвижность лейкоцитов. Гуморальные свойства, с другой стороны, нисколько не затрагиваются наркозом. Несмотря на то, что у морских свинок, наркотизированных и обработанных антиинфекционной сывороткой, прямое действие не было нарушено, животные всегда погибали, потому что замедленная и неполная фагоцитарная реакция была недостаточной для того, чтобы уничтожить бациллы достаточно быстро.

Мениль [472] изучал действие специфической сыворотки против рожи свиней на нормальных животных, которым он вводил ее за некоторое время до инокуляции соответствующей бациллы в брюшную полость. Эта сыворотка оказывает наиболее выраженное защитное действие на мышь, животное, очень восприимчивое к патогенному действию этого микроорганизма. У мышей, так подготовленных, происходит полный и быстрый фагоцитоз. Эти микроорганизмы перед тем, как быть поглощенными фагоцитами, не проявляют никаких заметных изменений; они всегда окрашиваются очень равномерно и интенсивно по методу Грама, и они никогда не разбухают. Бациллы не подвергаются никакой агглютинации в организме мыши, факт, в котором мы можем убедиться, исследуя висячие капли экссудата. Явление, которое больше всего поражает наблюдателя, — это очень выраженный фагоцитоз, обусловленный главным образом активностью микрофагов. Через несколько часов после инокуляции эти клетки оказываются набиты бациллами, большое количество которых больше не окрашивается нормальным образом. Не превращаясь в зерна, эти микроорганизмы подвергаются внутриклеточному перевариванию, которое через несколько дней становится полным. Это разрушение происходит быстрее и полнее в микрофагах, медленнее — в макрофагах. Капли экссудата, собранные у этих мышей на стадии, когда поглощение завершено, вызывают смертельный сепсис у необработанных мышей. Это доказательство того, что в момент, когда они были захвачены фагоцитами, бациллы все еще сохраняли свою вирулентность. Мениль в результате своих экспериментов приходит к выводу, что «эффект сыворотки заключается в стимуляции фагоцитов и особенно полинуклеарных форм; они поглощают быстрее, они переваривают быстрее. Сыворотка, следовательно, является стимулятором клеток, ответственных за защиту животного» (стр. 496).