ТРУДЫ АЛЬФРЕДА И. КОНА

ИЗДАТЕЛЬСТВО

ДЖОН УАЙЛИ И СЫНОВЬЯ.

Индикаторы и реактивные бумаги. Их источник, приготовление, применение и испытания на чувствительность. С табличным сводом применения индикаторов. Второе издание, переработанное и дополненное. 12-я доля листа, ix + 267 страниц. В коленкоровом переплете, $2.00.

Тесты и реактивы. Химические и микроскопические, известные по именам их авторов; вместе с предметным указателем. 8-я доля листа, iii + 383 страницы. В коленкоровом переплете, $3.00.

ПЕРЕВОДЫ.

Количественный химический анализ Фрезениуса. Новый авторизованный перевод последнего немецкого издания. В двух томах. Альфред И. Кон, доктор фармации. Пересчитано на основе новейших атомных весов, а также значительно дополнено переводчиком. 8-я доля листа, 2 тома, более 2000 страниц, 280 рисунков. В коленкоровом переплете, $12.50.

Технико-химический анализ. Д-ра Г. Лунге, профессора Швейцарской высшей технической школы в Цюрихе. Авторизованный перевод Альфреда И. Кона, доктора фармации. 12-я доля листа, vii + 136 страниц, 16 рисунков. В коленкоровом переплете, $1.00.

Токсины, яды и их антитоксины. Эм. Поцци-Эско. Авторизованный перевод Альфреда И. Кона, доктора фармации. 12-я доля листа, vii + 101 страница. В коленкоровом переплете, $1.00, нетто.

ТОКСИНЫ, ЯДЫ И ИХ АНТИТОКСИНЫ

ЭМ. ПОЦЦИ-ЭСКО

АВТОРИЗОВАННЫЙ ПЕРЕВОД АЛЬФРЕДА И. КОНА, ДОКТОРА ФАРМАЦИИ

ПЕРВОЕ ИЗДАНИЕ ПЕРВАЯ ТЫСЯЧА

НЬЮ-ЙОРК ДЖОН УАЙЛИ И СЫНОВЬЯ Лондон: ЧАПМЕН И ХОЛЛ, Лимитед 1906

Copyright, 1906
BY
ALFRED I. COHN

РОБЕРТ ДРАММОНД, ПЕЧАТНИК, НЬЮ-ЙОРК

ВВЕДЕНИЕ.

Наши знания о токсинах весьма недавнего происхождения. Прошло едва ли двадцать лет с тех пор, как мы начали приобретать сведения о фактах, подробно изложенных в этом томе и которым современная медицина обязана своим последним и поразительным прогрессом, особенно в области серотерапии.

В этом томе мы изучили, помимо истинных токсинов — веществ клеточного происхождения белковой природы с неизвестным составом, — другие токсические вещества: азотистые алкалоидные основания, введенные в науку благодаря исследованиям Сельми, Армана Готье и фон Беринга, которые представляют собой высокогидрированные азотистые кристаллизующиеся начала определенного химического состава — продукты более или менее глубокого распада белковых веществ.

Хотя эти начала в целом значительно отличаются по своим физиологическим свойствам от токсических альбуминоидов, или истинных токсинов, представляется правильным рассматривать их как продукты глубокого разложения этих токсинов, и в этом отношении их изучение становится обязательным, тем более что они очень часто встречаются вместе с токсинами, особенно в змеиных ядах, где их действие проявляется в дополнение к действию истинных токсинов.

В первом томе этого сборника мы остановились на существенно восстановительной природе клеточного функционирования. Именно этому функционированию, вызывающему расщепление или разложение путем гидролиза азотистых белковых питательных веществ, обязано образование этих токсических основных продуктов внутри организма, как в нормальных условиях, так и вследствие определенных патологических состояний.

Одного этого достаточно, чтобы показать, что во время физиологической жизни кислород играет существенно антитоксическую роль внутри организма.

Есть надежда, что это краткое резюме, которое мы стремились сделать как можно более ясным, окажется полезным для тех, кто, не будучи учеными, активно участвующими в научном прогрессе, желает быть в курсе знаний о современной эволюции, но при этом не имеет возможности обращаться к оригинальным статьям или крупным трактатам.

СОДЕРЖАНИЕ.

|  | Page
Introduction | iii
PART I.
GENERALITIES REGARDING TOXINS AND ANTITOXINS.
CHAPTER I.
Alkaloidal Toxins, Ptomaines, and Leucomaines.
Alkaloidal products of cellular life | 1
Ptomaines | 4
| Physiological action | 5
| Extraction | 5
| Classification, etc. | 7
Leucomaines | 10
| Xanthic leucomaines | 12
| Creatinic leucomaines | 13
| Neurinic leucomaines | 13
| Indeterminate leucomaines | 14
CHAPTER II.
Toxins and Antitoxins.
Toxins | 15
| Action of pathogenic bacteria | 16
| Action of toxins | 17
| Nature of toxins | 18
| Origin of toxins | 20
| Autointoxications | 21
| General mode of action | 23
| Constitution of toxins; Ehrlich's theory | 24
| Means of defense possessed by the organism against the action of toxins | 28
| Pasteur's vaccination method | 30
| Virus action | 30
| Phagocytosis | 32
Antitoxins | 33
| Mode of action | 35
| Formation; Ehrlich's theory | 38
Serotherapy | 41
PART II.
THE TOXINS PROPER.
CHAPTER III.
  I. Vegetable and Animal Toxins. | 42
| Abrin | 42
| Ricin | 44
| Robin | 45
| Toxicity of the vegetable diastases | 45
  II. Toxins from Mushrooms | 46
| Phalline | 48
| Symptomatology | 49
| Antidiastases | 51
III. Animal Toxins | 53
| “Peptotoxin” | 53
| Alimentary Intoxications | 55
| Urinary toxins | 57
| Variation of urinary toxicity | 59
| Autointoxications (animal) | 60
| Glandular secretions | 62
| Suprarenal capsules | 63
CHAPTER IV.
The Microbial Toxins.
Pyogenic and pyretogenic properties | 66
Anthrax toxin | 67
Tubercular toxin | 69
Diphtheria toxin | 71
Tetanus toxin | 76
Mallein | 79
Typhoid toxin | 80
Cholera toxin | 82
CHAPTER V.
The Venoms.
General nature of venoms | 85
Venomous serpents | 87
Nature of serpent-venoms | 88
Natural immunity towards serpent-venoms | 90
Artificial immunity towards serpent venoms | 91
Venoms of batrachians and saurians | 92
Fish-poisons | 95
Poisons of the hymenoptera | 96
Poisons of scorpions | 97
Poisonous blood and serums | 98
Poisonous meats | 100

ТОКСИНЫ И ЯДЫ.

ЧАСТЬ I. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ТОКСИНАХ И АНТИТОКСИНАХ.

ГЛАВА I. АЛКАЛОИДНЫЕ ТОКСИНЫ, ПТОМАИНЫ И ЛЕЙКОМАИНЫ.

Алкалоидные продукты клеточной жизни.

Прежде чем приступить к изучению истинных токсинов, которые являются продуктами алкалоидной природы и неизвестного состава, необходимо сказать несколько слов о наиболее определенных токсических алкалоидных началах, которые часто встречаются в различных условиях совместно с истинными токсинами, особенно в ядах, и которые, кроме того, тесно связаны с этими белковыми токсинами.

Эти начала образуются в существенно восстановительных средах, будь то внутри тела организма и в результате простого осуществления его нормальной функции, в каковых случаях эти начала носят общее название лейкомаины1; или же вследствие действия анаэробных микробов, когда они обозначаются как птомаины2. Эти основные начала, которые по существу являются продуктами клеточной секреции, обычно токсичны, а иногда даже чрезвычайно.

Как мы сейчас увидим, птомаины — это по существу продукты, образующиеся во время гнилостного брожения. Токсические свойства экстрактов из трупных жидкостей известны давно. Уже в 1838 году Панум3 обнаружил эти продукты в змеиных ядах. Бергман и Шмидеберг4 в 1868 году выделили из септического гноя токсическое вещество, которое они назвали сепсином; и почти в то же время Цюльцер и Зонненшейн5 сообщили, что выделили из анатомических препаратов алкалоид, обладающий мидриатическими свойствами. Однако именно исследованиям Сельми и Армана Готье мы обязаны тем, что сейчас так хорошо осведомлены об этих токсических началах.

Труды Армана Готье были впервые опубликованы в его «Трактате по химии, прикладной к физиологии»; труды Сельми — в «Актах Болонской академии».

На первый взгляд кажется, что существует большая разница между этими алкалоидными основаниями, птомаинами и лейкомаинами, и собственно белковыми токсинами. Токсические основания первых двух групп являются вполне определенными химическими продуктами, которые, как правило, могут быть получены в довольно чистом виде и часто в кристаллической форме. Токсины же, напротив, представляют собой весьма сложные белковые вещества, которые во всех своих свойствах сильно напоминают истинные диастазы.

Тем не менее, между токсическими алкалоидами, птомаинами и лейкомаинами и токсическими альбуминоидами, или, точнее, токсинами, не существует абсолютно резкой границы, но наблюдается постепенный переход от одних к другим через все промежуточные ступени в результате распада белковой молекулы.

Более того, по мере нашего продвижения мы увидим, что эти вещества образуются при сопутствующих обстоятельствах и что, следовательно, они встречаются вместе, будь то в вирусе или в змеином яде.

Мы сначала рассмотрим птомаины, а затем лейкомаины.

Птомаины.

Это название более специально зарезервировано для обозначения тех алкалоидных веществ, как правило, высокогидрированных, которые образуются вне организма в результате ферментативного действия анаэробных микробов на белковые вещества.

Эти основания обычно летучи, обладают интенсивным и стойким гнилостным запахом; часто, однако, они обладают цветочным запахом (боярышника, сирени) и даже запахом мускуса. Они легко соединяются с кислотами и хлоридами тяжелых металлов, образуя кристаллизующиеся соли.

Птомаины не дают специфической реакции, по которой их можно было бы легко идентифицировать; их идентификация осуществляется только после кропотливого анализа.

Мы должны здесь, однако, обратить внимание на некоторые из их наиболее общих свойств, начиная с их основного характера, их окисляемости на воздухе и, следовательно, их четко выраженной восстановительной способности — свойства, которое побудило Сельми предложить смесь хлорида железа и феррицианида калия в качестве реактива для их обнаружения6. Они осаждаются всеми общими реактивами на растительные алкалоиды. Сельми привел несколько реакций, таких как реакции с серной, соляной и азотной кислотами, которые, однако, по-видимому, относятся гораздо больше к присутствующим примесям, чем к самим основаниям.

Физиологическое действие этих оснований сильно варьируется; у некоторых действие является чрезвычайно токсичным, как в случае нейрина и мускарина, которые являются истинными птомаинами; существуют другие, такие как кадаверин и путресцин, которые совершенно безвредны. Физиологическое действие этих оснований, подобно действию истинных токсинов, изучается путем подкожных инъекций растворов оснований здоровым животным, таким как морские свинки, кролики и собаки.

У животных основные явления, наблюдавшиеся Сельми после инъекции этих веществ, следующие: сначала расширение зрачка, затем сужение; тетанические судороги, вскоре сменяющиеся мышечным расслаблением, и замедление, редко ускорение, сердцебиения; полная потеря кожной чувствительности; потеря мышечной сократимости; паралич вазомоторов; сильно замедленное дыхание; ступор, за которым следует смерть при сердце в систоле.

Следует отметить, что в ряде случаев, когда в прошлом проводились токсикологические исследования, эти основания принимали за яды, которые, как полагали, были введены в организм с преступным умыслом. Никто никогда не узнает, сколько людей пало жертвами в прошлом из-за незнания клеточного механизма!

Экстракция этих оснований — утомительная и трудная операция. Материалы должны быть сначала истощены водой, слегка подкисленной; затем, после осаждения белковых веществ кипячением и очистки добавлением ацетата свинца, жидкость выпаривается до половины своего объема и подвергается диализу в вакууме7.

Затем к диализованной жидкости добавляется фосфомолибдат, и образовавшийся осадок, который теперь содержит все основания, разлагается кипячением с ацетатом свинца. После удаления избытка свинца получается прозрачный раствор всех алкалоидных оснований в форме ацетатов. Они разделяются спиртом и посредством дробных осаждений различными металлическими солями, в зависимости от известных свойств оснований.

Для облегчения их изучения птомаины были сгруппированы в два отдельных класса: один охватывает трупные или гнилостные птомаины неустановленного микробного происхождения, другой содержит птомаины, образованные микробами известного характера. Каждая из этих двух групп сама разделена на подгруппы, как показано в следующей таблице:

ГРУППА I.

ТРУПНЫЕ ПТОМАИНЫ НЕУСТАНОВЛЕННОГО МИКРОБНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ.

a. Амины. b. Гуанидины. c. Оксамины (жирные или ароматические). d. Амидокислоты. e. Карбопиридиновые кислоты и аналоги. f. Неустановленные птомаины.

ГРУППА II.

ПТОМАИНЫ ИЗВЕСТНОГО МИКРОБНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ.

a. Птомаины, извлеченные из микробных клеток.

b. Птомаины из патологической мочи.

Мы не будем здесь вдаваться в детальное изучение оснований, принадлежащих к каждой из этих групп. Это обширная тема, требующая для своего рассмотрения отдельного тома. Мы здесь просто коснемся основных свойств нескольких оснований каждой из названных подгрупп.

Основания группы I.

a. Амины. — Среди них мы находим почти все жирные амины, такие как метиламины, и циклические алкалоиды, такие как пиридин. Они образуются, в частности, при гниении рыбы.

Некоторые из этих оснований очень токсичны, например триметилендиамин, коллидины и парволины.

b. Гуанидины. — Среди продуктов обычного гниения пока обнаружен только метилгуанидин, C2H7N3. Это высокотоксичное основание, 0,2 г которого смертельны для морской свинки.

c. Оксамины. — Под этим обозначением объединены следующие основания: 1. Нейриновые основания; 2. оксигенированные ароматические основания; 3. основания неизвестного строения. Среди них мы находим нейрин и холин, которые токсичны, и бетаин, который безвреден. Они встречаются, в частности, в гнилой рыбе.

d. Амидокислоты. — Эти птомаины, которые обычно безвредны в малых количествах, являются, в частности, продуктами разложения белковых веществ. Среди них мы находим гликокол, лейцин и тирозин как члены этой группы.

e. Карбопиридиновые и карбохинолиновые кислоты. — Пока известно только одно основание, принадлежащее к этой группе, — это морруиновая кислота, которая находится в разложившейся печени трески и является мощным средством для возбуждения аппетита и стимулятором диссимиляции.

f. Неустановленные птомаины. — Под этим заголовком классифицируются некоторые неустановленные основания, такие как те, что найдены в нормальной моче, а также в испорченном мясе и хлебе.

Основания группы II.

a. Птомаины, выделенные из культур патогенных бактерий. — Бактериальные культуры содержат, помимо истинных токсинов, некоторое количество алкалоидных оснований, которые иногда обладают значительной токсичностью.

В культурах Streptococcus pyogenes найдены триметиламин и ксантиновые основания; в культурах Staphylococcus pyogenes aureus найдены ксантиновые основания и креатинин; в то время как пиоцианин и пиоксантин найдены в культурах Bacillus pyocyaneus и т. д.

b. Птомаины, выделенные из патологической мочи. — Токсические птомаиновые основания были найдены в моче при большом количестве заболеваний8. Вполне вероятно, что эти основания являются результатами общего патологического состояния, обусловленного каким-либо бактериальным заболеванием, токсические продукты которого выводятся почками.

Из мочи эпилептиков Гриффитс9 выделил бесцветное основание, кристаллизующееся в призмах, имеющее формулу C12H15N5O7, которое оказалось чрезвычайно токсичным; тот же исследователь выделил из мочи больных экземой птомаин, который он назвал экземином10 и который также высокотоксичен.

В некоторых случаях цистинурии в моче обнаруживаются серосодержащие птомаины, а при кори моча содержит неустановленный птомаин, рубедин, который очень ядовит. Тифотоксин, очень токсичный птомаин, был выделен из мочи больных брюшным тифом; эризипелин, не менее токсичное основание, существует в моче больных рожей; в то время как спазмотоксин, тетанотоксин и тетанин, чрезвычайно активные алкалоиды, найдены в моче больных столбняком11.

Как общее правило, всякая патологическая моча содержит токсические основания; почки, по сути, по-видимому, служат средством выведения токсических продуктов, которые образуются в большом количестве всякий раз, когда и по какой бы то ни было причине организм перестает функционировать нормально, будь то в целом или в какой-либо из своих частей12.

Лейкомаины13.

Лейкомаины — это основные вещества, близкие к птомаинам, но еще более тесно связанные с уреидами. Они образуются прямо или косвенно в результате распада протоплазматических альбуминоидов. Агентами, осуществляющими этот распад, являются гидролизующие ферменты организма. Здесь уместно напомнить, что эти явления гидролиза происходят внутри самой клетки и в практически восстановительной среде, как мы уже указывали. Внутренний механизм этих явлений здесь не может быть подробно описан; он будет найден описанным Арманом Готье в «Биологической химии» и в его труде «Химия живой клетки»14.

Экстракция этих оснований — чрезвычайно деликатная операция. Необходимо работать с большим количеством вещества, скажем, 50 кг. Вещество мелко измельчается, затем истощается двойным весом воды, подкисленной уксусной кислотой (0,2 куб. см на литр) и содержащей следы горчичного масла, которое предназначено действовать как антисептик. Белковые вещества осаждаются кипячением, раствор затем фильтруется, выпаривается в вакууме при 60° C, и основания извлекаются 95-процентным спиртом.

Алкалоидные основания, полученные таким образом, разделяются кристаллизацией из спирта или посредством различных других химических методов, описание которых мы здесь не будем приводить.

Для облегчения изучения лейкомаинов они классифицируются по трем группам в соответствии с их химическим сродством. Эти группы следующие:

1. Ксантиновые лейкомаины. — Основания этой группы, по-видимому, имеют состав, напоминающий состав мочевой кислоты. При гидролизе они дают мочевину и гуанидин. Они являются слабыми основаниями и проявляют как основные, так и слабокислые свойства. Все они обладают общей характеристикой — осаждаться ацетатом меди в кислом растворе при нагревании и аммиачным нитратом серебра на холоде.

Согласно Косселю, эти основания происходят из нуклеоальбуминов, которые находятся в клеточных ядрах и которые, как мы знаем, являются веществами, богатыми азотом и фосфором.

Среди оснований этой группы можно упомянуть аденин, C5H5N5, который получается из настоев чая15. Это основание нетоксично; оно было открыто Косселем16, и оно легко кристаллизуется.

Некоторые другие из этой группы:

Гуанин, C5H5N5O, нетоксичен, открыт Унгером; псевдоксантин, полученный из мышечных тканей; сарцин, C5H4N4O, также лишь слаботоксичен, открыт Шерером; ксантин, C5H4N4O2, который находится во многих видах мочи и действует как стимулятор на сердечные мышцы; параксантин, C7H8N4O2, токсичное основание, найденное в некоторой патологической моче; кофеин и теобромин, мощные диуретические основания; и карнин, C7H8N4O3, из мяса, мышечный стимулятор, подобный кофеину.

2. Креатиновые лейкомаины. — Их типом является гуанидин; они отличаются от ксантиновых оснований тем, что не осаждаются ацетатом меди, но часто осаждаются аммиачным нитратом серебра. Они образуют двойные соли с хлоридами цинка и кадмия. К этой группе относятся гликоцианин, C3H7N3O2, и гликоцианидин, C3H7N3O, оба очень токсичны; креатин, C4H9N3O2, лишь слаботоксичен; креатинин, C4H7N3O; лизатин, который очень легко разлагается с образованием мочевины; лизатинин, ксантокреатин; аргинин, растительное основание и т. д.

3. Нейриновые лейкомаины. — Они не имеют никаких характеристик предыдущих оснований; их типом является нейрин, высокотоксичное основание, найденное в мозге, нервах и некоторых рыбьих икрах. Эти основания иногда нормально вырабатываются животным организмом, а также часто являются результатом микробного действия. Они являются результатом простых явлений ферментативного гидролиза протагонов и лецитинов. Среди этих оснований — холин, слабое алкалоидное основание, и бетаин, который, по-видимому, нетоксичен.

Первое имеет формулу C5H15NO2; оно было открыто Стокером. Вюрц синтезировал его путем соединения триметиламина и гликоль-монохлоргидрина и обработки полученного гидрохлорида оксидом серебра. Бетаин, C5H11NO2, находится в свекле; он был открыт Шейблером. Нейрин химически является гидратом триметилвиниламмония.

4. Неустановленные лейкомаины. — Среди этих оснований несколько важны во многих отношениях. Например, спермин, который находится в сперме, является сильным основанием, обладающим мощным динамическим и тонизирующим действием на нервы. Он действует как окислитель. Спермин был впервые получен Шрейнером17 из спермы млекопитающих, в которой он встречается в виде фосфата. Он имеет формулу C5H14N2. Он был физиологически изучен Полем, Тархановым, Вельяминовым и Жоффруа18. Плазмаин, токсичное основание, найденное в крови и открытое Р. Вюрцем19, имеет формулу C5H15N5; протамин из молок рыб был открыт Микошером20.

ГЛАВА II. ТОКСИНЫ И АНТИТОКСИНЫ.

Мы уже видели в предыдущей главе, что микробы и клетки различных организмов способны секретировать определенные продукты токсического характера, которым были даны названия «птомаины» и «лейкомаины». Исследования, начатые едва ли двадцать лет назад, показали, что, помимо этих кристаллизующихся и определенных продуктов, мы встречаем основные некристаллизующиеся вещества неизвестного состава, обладающие особыми токсическими свойствами, иногда даже чрезвычайной силы. Эти вещества были названы «токсинами».

Сначала это общее название распространялось на неопределенные основные органические продукты, которые можно было выделить из тканей и опухолей, как нормальных, так и патологических; позже, однако, название стали применять к токсическим веществам, столь же неопределенным, выделенным из питательных сред микробов и активной составляющей различных ядов.

Только с 1885 года, когда Шаррен обратил на них внимание, начались исследования, касающиеся их. В 1888 году Ру и Йерсен21 в своих прекрасных исследованиях дифтерии указали на диастатическую природу свойств активного белкового вещества, существующего в культурах специфических бацилл этого заболевания. С того периода эти продукты начали занимать все более и более видное место, из года в год, в изучении патологических состояний, и, развивая знания об иммунитете, они открыли новый путь для исследований терапевтической техники.

Благодаря знанию этих начал мы узнали, что инфекционные микробы, отнюдь не действуя так, как считалось еще несколько лет назад, — а Пастер твердо придерживался мнения, что это происходит путем витального паразитизма, как в случае с углеобразующими бактериями, которые, по Пастеру, действуют путем отвлечения кислорода или вызывая капиллярные эмболии, — обязаны своим патогенным действием токсическим веществам, которые являются продуктами их секреции и которые распространяются по всему организму, даже если микроб часто локализован в очень ограниченном месте, как при столбняке и дифтерии.

Идея интоксикации этими продуктами теперь заменила идею прямого действия микроба на элементы или жидкости организма.

Случай, который происходит при дифтерии и столбняке, является одним из лучших примеров, которые можно привести в поддержку этого взгляда.

Здесь, фактически, патогенный микроб находится только в очень ограниченной области пораженного организма — ложная пленка в случае дифтерии или часто только небольшая рана в случае столбняка, и микроб локализуется только там. Теперь, в обоих случаях, наблюдаются общие явления токсических эффектов. Следовательно, должна происходить диффузия токсических веществ, которые, распределяясь с кровью, поражают различные системы и оказывают токсическое действие на весь организм.

Следует отметить, что токсины действуют как токсические агенты только тогда, когда они находятся в состоянии, позволяющем ввести их в кровообращение подкожно. Причина этой безвредности токсинов при введении per os часто изучалась. Представляется вполне вероятным, что причина ослабления болезнетворных свойств обусловлена вмешательством пищеварительных микробов. Таково мнение Левадити и Шаррена22; это также вывод, который следует сделать из экспериментов г-жи Мечниковой и Кальметта23 по модификациям, которым подвергается растительный токсальбумин, абрарин, и змеиные яды, когда эти токсальбумины инокулируются с Bacillus subtilis chromogenus. Более того, Шаррен и Лефевр24, с одной стороны, и Ненцкий, Зибер и Сомановский25, а также Каррьер26, с другой стороны, обнаружили, что пищеварительные ферменты, особенно трипсин, разрушают, пусть даже незначительно, токсины, секретируемые бациллами Леффлера и Николаера. Это практически противоречит мнению Беринга и Раусона27, согласно которому безвредность микробных ядов при введении per os обусловлена исключительно отсутствием всасывания.

Природа токсинов. — Молекулы токсинов очень близки к молекулам диастаз. Подобно им, токсины, по-видимому, имеют очень сложную и очень нестабильную внутреннюю структуру. Их способ действия часто зависит, как и в случае с диастазами, от среды, в которой они находятся. Опять же, подобно диастазам, они обычно разрушаются действием достаточно продолжительного нагревания, но менее легко, ибо существуют определенные токсины, которые сопротивляются температуре 100° C в течение неопределенного периода. Они, как и диастатические альбуминоиды, нерастворимы в крепком спирте и осаждаются из своих растворов при добавлении этого реактива. Они легко прилипают к осадкам, которые образуются в жидкостях, в которых они находятся в растворе, и обладают замечательным свойством диастаз, заключающимся в том, что неисчислимые массы производят значительные результаты28.

Хотя токсины тесно связаны с некоторыми алкалоидными основаниями, они резко отличаются тем замечательным фактом, что их действие никогда не бывает немедленным, а всегда предваряется периодом инкубации, который может быть довольно длительным.

Подобно алкалоидным основаниям, они, по-видимому, являются результатом гидролизующего распада альбуминоидов и нуклеоальбуминов, и они, по-видимому, являются промежуточными, с химической точки зрения, между этими телами, общие характеристики которых они сохраняют, и собственно алкалоидами, или птомаинами, на которые мы обратили внимание и главными химическими и физиологическими свойствами которых они обладают.

Нет абсолютно точных знаний относительно химической природы и строения этих замечательных веществ. Был опубликован ряд анализов этих веществ, которые, в общем, не позволяют сделать определенного вывода29. Я, однако, разработал несколько спекулятивных идей относительно этого предмета30.

Мы должны здесь обратить особое внимание на идеи Эрлиха относительно строения токсинов. Согласно этому ученому, их молекулы содержат две функциональные группы; одна, которой он дал название «гаптофорная группа», — это та, которая позволяет токсину прикрепиться к любому клеточному элементу, который он затем делает нетоксичным посредством другой, или «токсофорной», группы. Мы подробнее остановимся далее на этой очень важной концепции.

Происхождение токсинов. — Эти токсические тела возникают либо как продукты секреции микробной жизни, либо как результат нормального функционирования клеточной жизни в высших растительных или животных организмах.

Они являются прямыми продуктами жизни и не возникают, как полагали ранее, в результате более или менее глубокой модификации более или менее сложных альбуминоидов, которые служат пищей для различных видов микробов или для клеточных элементов.

Растительные токсины менее многочисленны, чем животные токсины. Тем не менее, они встречаются почти во всех грибах, которые считаются или известны как токсичные; семена клещевины содержат очень токсичный растительный альбуминоид, как это также имеет место с Abrus precatorius (четки), и некоторыми другими.

Истинные физиологические токсины занимают очень важное место в реализации условий, которые управляют здоровьем, болезнью и смертью.

Мы увидим позже, что они встречаются в довольно большом количестве в мочевом пузыре, откуда они выводятся с мочой. Их количество значительно варьируется в зависимости от различных влияний (бодрствование, сон, еда, голодание, усталость, кислород, умственная работа, здоровье, болезнь и т. д.). Здесь необходимо отметить, что почечная система служит для очистки всего организма и что в случае нормальной жизни мы найдем в почечной системе большую часть продуктов клеточной секреции организма, и среди них, как мы знаем, находится определенное количество алкалоидных оснований. Мы рассмотрим позже предмет мочевой токсичности.

Автоинтоксикации. — Токсины также встречаются, и часто в некотором количестве, в мышечных тканях и в крови, особенно у батрахий, муреидов и саурий. В организме эти токсины, развивающиеся в результате активности различных клеток, могут вызывать автоинтоксикацию всякий раз, когда по той или иной причине прекращается их нормальное выведение. «Хотя существует бесконечное множество болезней», — заметил проф. Бушар, — «есть лишь несколько способов заболеть». Из этих способов автоинтоксикация является наиболее частым. «Что же это тогда такое, — говорит проф. Шаррен, — в конечном счете, как не умирать от поражений почек, печени, сердца, легких и т. д., если это не значит поддаться из-за недостатка кислорода, накопления углекислого газа, влияния многочисленных мочевых ядов, действия кислот, солей, желчных пигментов или эффекта вредных начал, которые печеночная клетка должна нормально разрушать или, по крайней мере, ослаблять».

Эти автоинтоксикации, всегда обусловленные плохим выведением токсических начал, токсинов, образующихся в очень большом количестве в организме, которые нормальные способы эвакуации или разрушения не устраняют, всегда оказываются причиной всех болезней, даже тех, которые проявляются приступами цереброспинальной оси и которые демонстрируют по-разному манию, безумие, симптомы гипервозбудимости и т. д.

Эти автоинтоксикации контролируются нервной системой, и последняя сама по себе является причиной большего числа болезней, чем принято считать; фактически, если механизм питания свести к его самым простым элементам, то можно увидеть, что он состоит из проникновения пищи, плазматических начал к клеткам; из их трансформации внутри клеток и, наконец, отторжения всего вещества, которое не могло быть использовано. Именно нервная система командует или доминирует над этим механизмом, контролирует усвоение ассимилируемых элементов и выведение токсических начал, плода ассимиляции или диссимиляции, и таким образом, фактически, что эта же нервная система может по своей воле вызвать голодание или отравить.

Чудесные исцеления, полученные магнитными методами, обусловлены не чем иным, как благоприятными изменениями в нервной системе.

Общий способ действия. — Токсины, какого бы рода они ни были, всегда ведут себя как диастазы в том смысле, что их определенное действие представляется абсолютно независимым от их массы и что неисчислимых количеств достаточно, чтобы вызвать серьезные болезненные поражения и глубокие модификации в питании.

Кох показал, что туберкулин способен воздействовать на 60 триллионов раз больший его вес живого человеческого существа. Согласно Вальяру, один миллиграмм столбнячного токсина убьет лошадь весом 600 кг. Эти два примера показывают, какой огромной силой обладают токсины.

Мои взгляды относительно того, как действуют диастазы, я подробно развил в своем труде «Природа диастаз». Тесная аналогия между этими веществами и токсинами, аналогия, на которой, кроме того, я довольно подробно остановился, позволяет мне отослать читателя, желающего получить более полные детали, к только что упомянутой небольшой работе.

Способ действия диастаз поразительно близко напоминает действие каталитических веществ, и мы допустим на данный момент, что они действуют путем промежуточного соединения, приводящего к их быстрому разложению.

Мы обязаны Эрлиху31 новой концепцией относительно природы и способа действия диастаз, которая сегодня играет важную роль во всех наших концепциях относительно иммунитета32.

Согласно этому ученому, сложная молекула белковых веществ состоит из фиксированного центрального ядра и ряда боковых цепей или рецепторов, прикрепленных к этому ядру, которые обладают разнообразными вспомогательными функциями и которые служат, в частности, для питания клеток. Эти рецепторы имеют большое сродство к различным веществам, необходимым для поддержания живых элементов, и они захватывают питательные вещества в нормальной жизни, точно так же, как лист Dionæa захватывает муху, которая служит ему пищей.

В этих особых условиях рецепторы могут прикрепляться к сложным молекулам белковых веществ, таким как различные токсины.

Эрлих предполагает, как мы уже видели, что токсин содержит две особые группы — токсофорную группу, которая отравляет, и гаптофорную группу, которая соединяется с рецептором. Согласно этой теории, токсофорная группа токсина может действовать на организм только тогда, когда гаптофорная группа токсина встречает подходящее прикрепление или рецептор.

Рецепторы, прикрепленные к живой протоплазматической молекуле, притягивают токсин, точно так же, как громоотвод притягивает молнию.

Следовательно, ясно доказано, что токсигенные яды оказывают свое вредное действие на клеточные элементы чувствительных организмов, вступая в соединение с ними.

Опыт показал, что они прикрепляются самым строго избирательным образом к тканям и быстро исчезают из общего кровообращения. Многочисленные факты, четко установленные, свидетельствуют о реальности этой фиксации или прикрепления.

Именно так фон Беринг и Вернике33 стремились установить количество антитоксина (мы увидим далее, что это название дается тем веществам, которые нейтрализуют активность токсинов при определенных условиях), которое, введенное через определенное время после введения яда, спасет жизнь животного. Они экспериментировали с дифтерийным токсином, который мы изучим позже, и они продемонстрировали, что если антитоксическая сыворотка вводится немедленно после токсина, дозы антитоксина в два раза большей, чем доза токсина, достаточно для достижения излечения.

Через восемь часов после введения токсина доза должна быть утроена, в то время как через тридцать шесть часов необходимо прибегнуть к количеству антитоксина в восемь раз большему. Эти эксперименты показывают, что лечебное действие антитоксина тем меньше, чем больше времени прошло между введением токсина и антитоксина. Это происходит потому, что токсин стал настолько тесно связан с тканями, что введенный антитоксин не имеет силы разрушить это соединение. Эти факты были подтверждены Доницем34 и классическими экспериментами Декроли и Русса35.

Это, однако, не относится к холоднокровным животным, которые, как правило, не подвержены воздействию инъекций ядовитых токсинов. Так, Мечников36 и его ученики смогли показать, что токсины, введенные некоторым холоднокровным животным (Oryetes nasicorius), могут оставаться в течение нескольких месяцев без изменений в их кровообращении.

Если мы рассмотрим факты теории боковых цепей Эрлиха, о которых мы упоминали, мы придем к четко определенным выводам относительно способа действия токсинов. Фактически, поскольку эти токсины проявляют выраженное химическое сродство к тканям, и в то же время они могут прикрепляться только благодаря присутствию определенных функциональных групп протоплазматических молекул, это соединение может происходить только в определенных специфических центрах. Это было полностью подтверждено экспериментами in vitro.

Известно, со времен исследований Эрлиха37, Вассермана и Такаки38, Мари39, Мечникова40 и множества других ученых, что эта фиксация обусловлена четко избирательным свойством. Именно по этой причине столбнячный токсин фиксируется только на нервной ткани, и в этом действии все происходит так, как если бы нервная ткань была снабжена функциональными группами, обладающими избирательным сродством к столбнячному яду.

Средства защиты, которыми обладает организм против действия токсинов. — Мы уже видели, что почечные органы служат для выведения токсинов, нормально вырабатываемых в организме простой игрой его клеточного механизма. Опыт показал, что токсины, введенные извне в кровообращение, как правило, в конечном итоге выводятся, даже если тем временем модификации, которые они запечатлели в организме, могут передаваться наследственно; и что их влияние на общее питание и нормальное функционирование всего организма сохраняется даже после их выведения.

Много говорилось относительно выведения этих токсинов с мочой, но эксперименты, проведенные Метеном в Институте Пастера, показали неточность этого предположения, и возникла необходимость искать другое.

Было замечено, что окисление разрушает токсины in vitro, и возникла мысль, что процесс, напоминающий дезинфекцию, вполне может происходить внутри тканей животного организма, но никакого решения не было принято относительно возможного механизма этого действия, которое некоторые приписывают действию окисляющих ферментов организма или действию определенных специальных клеток.

Согласно Полю, в качестве разрушителя развивается вещество, обладающее энергичными окислительными свойствами, которое он выделил и назвал спермином и которое находится в большинстве органических жидкостей, особенно в лейкоцитах, особую роль которых мы сейчас изучим.

Развивается еще одна причина выведения, или, точнее, нейтрализации токсических начал в защиту организма против токсинов, и это образование антитоксинов.

Хорошо известно, что термин «вирус» был зарезервирован для обозначения физиологических жидкостей, которые характеризовались, когда они были впервые известны, своим свойством передавать организму определенные функциональные поражения, но истинный характер которых заключается в том, чтобы расходовать свою токсичность на микробы, которые встречаются и размножаются в организме, или на организованные пластидулярные грануляции, как в случае с бешеным вирусом, особый микроб которого еще не был выделен.

Пастер, изучая бешенство, обнаружил, что мозг и спинной мозг бешеных животных содержат чистый бешеный вирус в значительном количестве и что каждая частица мозга была способна передать бешенство совершенно здоровой собаке. Установив этот факт, он обнаружил, что может ослабить действие вируса, либо пропуская вирус через определенные животные организмы, такие как обезьяна или кролик, путем осторожного нагревания, или даже путем предоставления ему возможности окисляться и частично высыхать на воздухе, или же путем подвергания его действию антисептиков или чередующихся электрических токов очень высокого напряжения.

Эксперименты показали, что смертельный вирус, ослабленный одним из упомянутых средств, может быть введен без опасности смерти в живое животное; и что еще лучше, животное, таким образом обработанное, приобретает способность сопротивляться большим дозам вируса, все менее и менее ослабленного, и что возможно достичь точки, когда животный организм может привыкнуть к очень большим дозам высоко вирулентного вируса без того, чтобы организм испытывал какую-либо видимую болезнь, — то есть организм был вакцинирован в отношении конкретного вируса.

Эксперименты показали, что это свойство не является специфичным только для микробного вируса, но что оно общее для ядов, токсичность которых существенно обусловлена некоторыми токсинами, за исключением отмеченных агентов.

Ослабленные вирусы действуют как вакцины через свои растворимые составляющие, которые либо напрямую, модифицируя питание определенных клеток, либо косвенно, вызывая реакции нервных центров, которые руководят этим питанием, глубоко изменяют условия жизни и дают начало патологическому состоянию — вакцинированному состоянию.

Эксперименты Беринга и Китасато41 показали, что опухоли вакцинированного животного, освобожденные от всего организованного вещества, видимого под микроскопом путем фильтрации через фарфор, содержат начала, способные прямо или косвенно защищать других животных от болезни, вызванной соответствующим вирусом. Тем временем эксперименты показали, что вакцинирующие вещества полностью выводятся; тем не менее, после их выведения приобретенный иммунитет остается у животного, которое затем продолжает быть защищенным от соответствующего вируса.

Интерес к этой теме вызвал многочисленные исследования, направленные на то, чтобы пролить свет на механизм этой иммунизации; это станет предметом отдельного тома данной коллекции. Мы можем констатировать здесь, однако, что были признаны две сопутствующие причины этого защитного действия: одна, называемая фагоцитозом, проистекает из того факта, что микроб, введенный в вакцинированный организм, становится неспособным вырабатывать свои обычные токсины, в то время как, с другой стороны, иммунизация делает организм способным секретировать вещества, обладающие активностью, противоположной активности вируса, — по сути, настоящие противоядия, объединенные под общим названием антитоксины.

Фагоцитоз. — Мы видели, что организм, подвергшийся токсическому вторжению, стремится защитить себя собственными средствами обороны; одним из них является прямое приведение в действие самих живых клеточных элементов, и в частности лейкоцитов, или белых кровяных телец, обнаруживаемых в большем или меньшем количестве, в зависимости от патологических условий, в крови и лимфатических жидкостях.

Мечников показал, что в тот момент, когда инородный элемент, в частности микроб, проникает в организм, эти лейкоциты устремляются со всех частей тела, собираются вокруг бактериального элемента, проникают в него и начинают его переваривать. Эти элементы получили название фагоцитов. Название хемотаксис было дано свойству, в силу которого они приближаются (положительный хемотаксис) или удаляются (отрицательный хемотаксис) от определенных веществ, которые сильно на них воздействуют.

Эксперименты показали, что лейкоциты притягиваются продуктами, секретируемыми патогенными микробами или сапрофитами. Притянутые последними, белые кровяные тельца окружают, обволакивают и, наконец, переваривают их; и когда случается, что все патогенные микробы внутри организма поглощены, организм выживает, в то время как в противном случае он погибает.

Необходимо обратить внимание на эту атаку белых кровяных телец в пределах, в которых они обычно ограничены. Это патологический диапедез — лейкоцитоз, вызванный раздражением тканей — и обусловленный либо одним лишь присутствием инородных элементов, либо растворимыми продуктами, секретируемыми ими.

Когда по какой-либо причине это фагоцитарное действие затруднено, сопротивляемость организма патогенной инфекции перестает быть эффективной, и поэтому организм может быть захвачен микробом. Множество причин может способствовать затруднению этого действия.

Антитоксины.

Мы видели, что второе средство защиты, которым обладает организм, заключается в действии специальных продуктов, настоящих защитных секретов, обладающих активностью, противоположной активности токсинов, и которые секретируются клетками организма под влиянием вакцин.

Это свойство, общее для каждого организма, которое наблюдается даже у невакцинированных субъектов, хотя в этом случае секреция образуется с большим трудом и в малом количестве.

Когда организм, подвергшийся токсическому действию бактериальной инфекции, не погибает от интоксикации, он выходит из этого испытания, наделенный новым свойством, которое может быть усилено привыканием и которое граничит с иммунитетом.

Сначала мы довольствовались вакцинацией мелких животных в лаборатории, но по мере того, как открытия в этой области расширялись и возникала потребность в больших количествах антитоксинов, прибегали к более крупным животным, в частности лошадям и крупному рогатому скоту. С того момента, как в распоряжении оказались большие количества крови и антитоксической сыворотки, начались поиски средства для выделения антитоксина и определения его свойств.

Проведенные до сих пор эксперименты показали, что антитоксины являются веществами альбуминоидной природы, неизвестного состава, которые очень тесно связаны с альбуминоидными веществами сыворотки. Следует заметить, однако, что Беринг и Кнорр возражают против утверждения относительно альбуминоидной природы столбнячного антитоксина, но их доводы в пользу этого не кажутся хорошо обоснованными.

В общем, эти антитоксины осаждаются вместе с глобулинами и обладают довольно значительной силой сопротивления по отношению к физическим и химическим агентам. Так, они разрушаются только при температуре выше 60-65° C. При хранении в сухом состоянии, в остатке выпаренной сыворотки, вдали от света и любого окислительного воздействия, можно сохранить их активность в течение очень долгого времени.

Они являются по существу гуморальными веществами; они обнаруживаются в крови вакцинированных животных, из которой можно получить антитоксические сыворотки со специфическим, но преходящим иммунитетом; они также обнаруживаются в плазме лимфы и экссудатах, в водянистых опухолях и в молоке. Они редко встречаются в клетках.

Способ действия. — Часто уделялось внимание способу действия антитоксинов на токсины, явлению огромной важности в отношении феномена иммунитета, приобретенного против токсинов. В начале наших знаний по этому предмету идея разрушения токсина сразу же возникла сама собой и была выдвинута фон Берингом. Согласно этому ученому, антитело подавляет болезнетворное действие токсина путем нейтрализации токсина, соединяясь с последним для образования соединения химической природы, которое лишено токсичности и не оказывает действия на организм. Согласно этой теории, влияние антитоксина на токсин является прямым и не требует вмешательства живой клеточной протоплазмы. Таково было также убеждение профессора Эрлиха.

Бухнер, немного позже, полагал, что антитоксин, вместо того чтобы действовать непосредственно на токсин, оказывает прямое влияние на живые элементы организма, предохраняя их от интоксикации.

Таково было также мнение Ру; и Кальметт продемонстрировал, что смесь яда и нетоксичного антивенина восстанавливала свою токсичность при нагревании до 68° C, вследствие чего антивенин разрушался (Кальметт: Le Venin des Serpents, Париж, 1897, стр. 58); и Вассерман пришел к такому же результату.

Ряд доказательств, предложенных этими учеными, на которых мы не можем здесь подробно останавливаться, не расширяя без необходимости наш предмет, склонил бы к мысли, на первый взгляд, что антитоксин не действует непосредственно на токсин, но в настоящее время теория Бухнера представляется несостоятельной. Многочисленные исследования убедительно доказали, что токсин и антитоксин обладают специфическим сродством друг к другу, в силу которого эти начала соединяются, образуя вещество, свободное от всякой токсичности, но нестабильное, которое может быть разложено теплом или некоторыми другими факторами.

Некоторые недавние эксперименты Дж. Мартина и Черри (Proceedings of the Royal Society, 1898, LXIII, стр. 423) ясно выявили этот факт. Эти авторы составляли смеси змеиного яда с его антивенином, которые они фильтровали через слой желатина, исходя из предположения, что если яд и его антивенин не были химически связаны, то первый смог бы пройти в фильтрат, поскольку его молекулы намного меньше. Мартин и Черри оставляли яд и его антивенин в контакте на различное время перед фильтрацией. В результате серии экспериментов, проведенных с этой идеей, они продемонстрировали, что фильтрат, полученный после того, как дали несколько минут контакта между двумя веществами, был решительно токсичным, в то время как тот, который был получен после контакта в полчаса, был абсолютно нетоксичным. Из этого авторы заключают, что антитоксин вступает в химическое соединение с ядом, но что комбинация не происходит немедленно и требует определенного времени для своего осуществления.

Эрлих и Кнорр продемонстрировали, что нейтрализация происходит менее быстро в разбавленных растворах, чем в концентрированных.

Профессор Сванте Аррениус дополнил наши знания относительно способа комбинации между токсинами и антитоксинами, продемонстрировав возникновение ограниченных реакций, аналогичных этерификации спирта кислотой, и таким образом, что в смеси этих двух веществ всегда существует определенное количество свободного токсина и антитоксина. Это важная модификация общих идей, существующих в этом отношении.

Представляется необходимым здесь более ясно подчеркнуть тот факт, что антитоксин подавляет вредное действие токсина даже вне живого организма, соединяясь с ним для образования соединения точно таким же образом, как когда сильное основание и сильная кислота соединяются вместе. Как мы видели, все условия среды, которые способствуют или замедляют образование солей, в равной степени влияют на нейтрализацию токсина его антитоксином.

Образование антитоксинов. — Теория боковых цепей Эрлиха, о которой уже упоминалось, дает нам объяснение образования антитоксинов в опухолях. Предположим, что в организме клетка вступила в контакт только с определенными токсическими молекулами, неспособными поставить под угрозу ее жизнь, и что единственным результатом была иммобилизация рецепторов, которые соединены с гаптофорными группами противостоящих токсинов. Известно, что в силу свойства, присущего всем живым организмам, во время явлений репарации обычно происходит избыточное производство новообразованных частей. В случае, о котором мы здесь говорим, поскольку рецепторы выполняют важную функцию в питании противостоящих клеточных элементов, как только они соединяются с токсическими гаптофорами, они становятся неспособными выполнять свою нормальную функцию питания. В этих условиях клетки развивают настолько большое количество рецепторов, что, заполняя клетки и не находя больше места, они распространяются в кровь и другие жидкости организма.

В этих условиях каждая новая инъекция токсина в организм поглощается кровью, где она встречает свободные рецепторы, которые обладают большой жадностью к гаптофорной группе его молекулы, и обе группы немедленно соединяются, прежде чем гаптофорная группа токсина успела атаковать и отравить клеточный элемент.

Мы видим, таким образом, что рецепторы, которые в свободном состоянии в опухолях играют роль антитоксических веществ или антитоксинов, становятся внутри самих клеточных элементов проводником интоксикаций. Образно говоря, до тех пор, пока эти фиксаторы прикреплены к молекуле живой протоплазмы, они притягивают токсин.

Согласно этой остроумной концепции, образование антитоксинов, следовательно, абсолютно независимо от действия токсофорных элементов на клеточные элементы, и достаточно, чтобы последние обладали рецепторами или боковыми цепями, способными соединяться с гаптофорными группами токсина. Это объясняет, почему удалось получить антитоксины из токсинов, которые утратили некоторые из своих токсических свойств, но сохранили свое свойство соединяться с антитоксическими веществами. Эрлих дает название токсоидов тем модифицированным токсинам, которые утратили свои токсофорные группы, в то время как гаптофорная группа, производитель иммунизирующего вещества, все еще сохранена в целости.

Согласно теории Мечникова, которая очень похожа, кажется вполне возможным, что фагоциты, благодаря легкости, с которой они поглощают яды, занимают важное место как производители антитоксинов. До сих пор не удалось проверить эту теорию в наших нынешних несовершенных знаниях относительно этого предмета. Область иммунитета, однако, совершила блестящие завоевания за эти последние несколько лет, так что мы не должны отчаиваться прийти к окончательному решению в скором времени.

У вакцинированного животного антитоксин воспроизводится, и можно получить несколько раз от вакцинированных животных последовательные порции антитоксической сыворотки. Защитная сила этих антитоксинов абсолютно изумительна. Животное, постепенно приученное к столбнячному вирусу, дает сыворотку, содержащую антитоксин в тысячу раз более активный, чем вирус.

Согласно Вайяру, квинтиллионной доли кубического сантиметра этой антистолбнячной сыворотки достаточно, чтобы сохранить один грамм живой мыши от эффектов дозы столбнячной сыворотки, которая в противном случае была бы наверняка смертельной.

В организме животного антитоксины выводятся в основном жидкостями тела, и в частности с мочой. Эрлих продемонстрировал, что они также переходят в молоко, и этот факт подтверждается большим числом наблюдателей. Это объясняет иммунитет, приобретенный грудными детьми, который передается с молоком.

Серотерапия. — Поиск антитоксинов и их роль в этиологии инфекционных заболеваний являются фундаментальными точками в актуальной терапии. Было продемонстрировано, что сыворотки некоторых вакцинированных животных обладают весьма обширными антитоксическими терапевтическими свойствами; например, сыворотка вакцинированных кроликов является антивенином против рожи; а стерилизованные культуры пневмококка или Bacillus pyocyaneus предотвращают инфекцию сибирской язвы (антракса).

Антивенозная сыворотка осла, иммунизированного инъекциями возрастающих доз яда ужасной наги, является совершенным профилактическим и лечебным средством не только в отношении яда этой змеи, но также против яда гремучей змеи, тригоноцефала и гадюки.

Мы займемся изучением серотерапии в другом томе этой коллекции.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННО ТОКСИНЫ.

ГЛАВА III.

I. РАСТИТЕЛЬНЫЕ И ЖИВОТНЫЕ ТОКСИНЫ.

Растительные токсины обладают характерным свойством быть безвредными и почти полностью лишенными ядовитости, когда они поглощаются кишечником; мы можем видеть из этого, насколько сильно они отличаются от собственно ядов.

Известные растительные токсины довольно многочисленны; тем не менее наши знания относительно них весьма неполны. Наш обзор их будет главным образом описательным.

Многие из бобовых растений ядовиты либо из-за испарений, выделяемых ими, либо по причине их алкалоидов, либо из-за некоторых токсинов, содержащихся в них. Мы начнем с них.

Абрин. — Этот токсин, который изучался в частности Уорденом и Уодделлом, затем Кобертом и де Хеллином, находится в плодах бобовых, Abrus precatorius (дикая лакрица, или джекурити). Его название было дано ему Уорденом и Уодделлом, которые открыли как его токсическую природу, так и растительный токсин; токсин находится только в семенах. Чтобы извлечь его, семена мацерируют в воде, раствор фильтруют и осаждают спиртом; образующийся осадок собирают и растворяют в дистиллированной воде, из которой его снова осаждают добавлением порошкообразного сульфата аммония. Затем осадок собирают и подвергают диализу, чтобы удалить сульфат аммония. Полученный таким образом абрин образует альбуминоидное вещество, стабильное при 100° C, и обладающее вращательной способностью; он разжижает крахмальный клейстер и чрезвычайно токсичен. Один миллиграмм достаточен, чтобы убить кролика в течение нескольких часов. Следует заметить, однако, что, как и в случае со всеми токсинами, абрин действует или убивает только после периода инкубации, который обычно превышает двадцать четыре часа.

Можно вакцинировать организм так, чтобы он выдерживал смертельную дозу абрина, но это требует довольно долгого времени; это осуществляется путем введения подходящему животному очень малых доз вещества и постепенного увеличения количества. Кролики, которые были сделаны высокоиммунными по отношению к ядам, способны сопротивляться без неудобств дозам абрина, которые обычно являются смертельными; и кровяная сыворотка, полученная от них, содержит специфическое антитело для этого вещества.

Рицин. — Этот растительный токсальбумин изучался в частности Стиллмарком, Диксоном и Тусоном. Он находится в семенах клещевины; трех или четырех семян достаточно, чтобы вызвать гастроэнтерит, сопровождающийся серьезными симптомами и даже смертью.

Он был впервые выделен П. Эрлихом путем обработки семян тепловатой водой и осаждения водного раствора спиртом. Токсальбумин растворим в воде, но при кипячении раствора вещество в значительной мере теряет свою активность.

Рицин обладает значительной активностью. 0,00003 г достаточно, чтобы убить кролика при подкожной инъекции; 0,2 г смертельны для человека. Действие не является немедленным, а следует за периодом инкубации. Эрлих показал, что, проявляя осторожность, можно создать, как и с абрином, состояние толерантности или привыкания и, как следствие, вызвать образование специфического антитела.

Робин. — Этот токсический альбуминоид был получен из коры акации (Robinia Pseudacacia) Пауэром и Камбье путем исчерпывающего извлечения водой при температуре около 30° C и осаждения настоя спиртом. Вещество аналогично рицину и, подобно ему, обладает мощными токсическими свойствами.

Токсичность растительных диастаз. — Диастазы, которые были рассмотрены в томе Encyclopédie Léauté и к которым мы отсылаем читателя, желающего получить более полные детали, развивают мощно энергичные токсические свойства при введении в организм. Так, амилаза вызывает при подкожной инъекции значительное повышение температуры, но без каких-либо других токсических симптомов. Инвертин или сукраза изучались Русси под названием пиретогенин, но представляется вероятным, что эта диастаза была не единственным веществом, присутствующим в продукте, а что присутствовали восстанавливающие диастазы, как мы уже показали в первом томе этой коллекции, посвященном явлениям восстановления внутри живого организма.

Пиретогенин Русси вызывает приступ сильной лихорадки, но он теряет всякую активность при нагревании до 80-100° C.

Благодаря своим исследованиям Русси ясно продемонстрировал впервые, что лихорадка может вызвать образование внутри крови вещества, четко принадлежащего к классу растворимых ферментов или зимаз. Теперь хорошо известно, что внутри животной экономики существуют многие ферменты такого характера; и эксперимент показал, что они могут в определенный период и под различными влияниями покидать клетки, в которых они нормально локализованы, переходить в плазму крови и достигать нервных центров, где они вызывают серьезные эффекты. Мы уже останавливались на механизме автоинтоксикации организма. Токсическое действие некоторых пищеварительных диастаз было показано Гильдебрандтом, который продемонстрировал, что 0,1 г пепсина способен убить кролика за два или три дня.

II. ТОКСИНЫ ИЗ ГРИБОВ.

Грибы являются пищевыми веществами высшего порядка, вызывающими общую стимуляцию всего организма. Встречающиеся вещества принадлежат, согласно их составу, к различным классам — целлюлозам, сахарам и амилоидным веществам, спиртам, кислотам, жирам, вяжущим веществам, эфирным маслам, смолам, алкалоидам и альбуминоидам. Изучение только последних, альбуминоидов и диастаз, интересует нас здесь. Самое важное из этих альбуминоидных веществ, фаллин, было открыто в 1890 году Кобертом. Пуше также выделил целую серию других токсических альбуминоидов, в частности из Amanita muscaria (мухомор).

Существуют как пищевые, так и токсические виды во всяком возможном разнообразии среди грибов, некоторые виды состоят главным образом из съедобного рода, другие состоят из ядовитой разновидности.

Вследствие токсичности грибов большое внимание должно быть уделено обработке, которой они подвергаются, когда желательно использовать их для пищевых целей. Так, токсические принципы нескольких разновидностей могут быть удалены, и грибы могут быть сделаны съедобными с помощью очень простых средств.

Пуше сделал очень остроумное сравнение между эфирными, спиртовыми, солевыми и водными экстрактами грибов и бактериальными культурами. Аналогия поразительна в отношении присутствия токсина, токсоальбумозы и более или менее токсичных альбумоз; она, более того, не преувеличена, поскольку, согласно общепринятой классификации, грибы являются не чем иным, как очень развитыми представителями группы, более простые члены которой составляют бактерии.

Тот же автор показал, что фаллин, полученный из сока мухомора, убьет морскую свинку весом 600 граммов за один час.

Как мы уже заявили, именно фаллину обязаны обычные расстройства, которые вызывают грибы. Согласно Коберту, раствор этого вещества в концентрации 1:250 000 вызывает интенсивный гемолиз со всеми его катастрофическими последствиями.

Согласно Пуше, мякоть грибов должна сравниваться с мясом, которое выдерживалось некоторое время, чтобы стать нежным, и хорошо известно, что, хотя этот процесс «размягчения» делает мясо более усвояемым, он может также позволить мясу приобрести вредные свойства из-за присутствия токсинов.

Фаллин является типом тех токсических альбуминоидов неизвестного состава, которые существуют в грибах и которые объединены под названием сапотоксинов. Внутривенная инъекция фаллина животному в пропорции 1 часть на 1 000 000 частей веса тела вызывает внезапную смерть в течение одной минуты; в пропорции 1:5 000 000 смерть наступает примерно через три минуты; в пропорции 1:50 000 000 смерть также наступает, но значительно замедлена. Инъекция 0,0005 г на килограмм веса тела животного вызывает растворение кровяных телец до такой степени, что тридцать минут спустя кровяная сыворотка сильно окрашена в красный цвет, так же как и вены.

Вместо того чтобы легко изменяться под влиянием повышенной температуры, как многие альбуминоидные вещества, вследствие чего их токсическая сила теряется, фаллин может кипятиться в течение получаса с водой, не претерпевая никакого заметного изменения. Пеллегрини наблюдал, что сушеный сок Amanita Phalloides (бледная поганка) сохраняет свои свойства более года.

Согласно недавней статье Жилло, симптомы отравления грибами должны быть приписаны альбуминоидам (фаллин и альбумоза), алкалоидам (мускарин, холин или бетаин) или резиноидам (камбоджиевая и агарициновая кислоты).

Алкалоиды, найденные в грибах: мускаридин (оксинейрин), который обладает значительной токсичностью и которого 0,00005 г достаточно, чтобы убить лягушку; нейрин (гидроксид триметилэтиламмония); холин (гидроксид триметилоксиэтиламмония); мицетомускарин; ангидромускарин (оксинейрин); и целая серия различных бетаинов.

Симптоматология. — Вполне естественно разделить эту симптоматологию на три различных периода: период инкубации, период проявления симптомов и период завершения.

Продолжительность первого периода, периода инкубации, чрезвычайно изменчива; она очень редко длится более сорока восьми часов и становится общей лишь через несколько часов после поглощения. Определенные условия влияют на продолжительность: во-первых, количество проглоченных грибов, затем способ, которым они были приготовлены; и, в некоторой степени, природа организма, ребенок это или взрослый, здоровый или в плохом состоянии здоровья.

Когда речь идет о более специфически содержащих алкалоиды грибах, особенно когда отравление вызвано мускарином, токсические симптомы обычно развиваются быстро, первые симптомы появляются примерно через один час после проглатывания грибов. С другой стороны, если отравление вызвано одним из альбуминоидной группы, и особенно в случае фаллина, период инкубации длиннее и может длиться десять, двадцать, тридцать или даже сорок восемь часов и более.

Симптомы начинаются с головокружения и неопределенного ощущения недомогания.

Второй период характеризуется главным образом пищеварительными и нервными расстройствами. Пищеварительные расстройства проявляются очень сильной и болезненной рвотой и диареями холерного или дизентерийного характера. Нервные расстройства варьируются в зависимости от того, развиты ли они алкалоидом, который вызывает бред с галлюцинацией, или альбуминоидами, которые вызывают депрессию, атаксию-адинамию и ступор, причем эти последние особенно характерны для действия токсических альбуминоидов.

Что касается периода завершения, он приводит либо к смерти, либо к излечению. Если отравление вызвано фаллином, смерть представляется почти неизбежным следствием, так как она наступает в 80 процентах или более случаев. Отравление алкалоидами менее опасно, и излечение, когда оно действительно происходит, очень быстрое, почти немедленное, в самом деле, в то время как в случае токсических альбуминоидов излечение очень медленное и сопровождается рецидивами.

Одной характеристикой этих токсальбуминов является то, что они склонны развивать специфические антитоксальбумины. Этот факт был проверен не только в случае абрина, рицина, робина и их аналогов, но также в случае растительных и животных диастаз, обладающих токсическими свойствами даже в самой незначительной степени. Эти антитела обычно проявляют свое действие in vitro. Так, антирицин оказывает свое антиагглютинативное действие на эритроциты in vitro в солевой среде, в которой эритроциты не могут жить.

Здесь, опять же, как и в случае с антитоксинами, должно быть признано, что антитоксальбумин обладает специфическим сродством, в силу которого он соединяется химически с токсальбумином, чтобы дать начало новому веществу, которое лишено токсичности.

Первой антидиастазой, полученной методами иммунизации и согласно механизму, который мы уже видели, была антиэмульсин, полученная Гильдебрандтом. Этот антиэмульсин противодействует как in vivo, так и in vitro специфическому действию эмульсина. За этими исследованиями последовало большое число ученых, в частности Камю и Гле, Карно, Месниль, а также Шаррон и Левадити в случае трипсина; и Сакс в случае животного пепсина. Жессар получил очень активную антитирозиназу, а Моль — антиуреазу.

Самые важные исследования относительно этого предмета были опубликованы Моргенротом, Брио и Коршумом об антилабе (или антиреннете). Исследования этих авторов полностью продемонстрировали, что существует значительная разница между различными реннетами, которые до сих пор смешивались под одной рубрикой; так, нет никакой разницы вообще между животным реннетом и реннетом, извлеченным Розетти из Cynara cardunculus (артишок), насколько их коагулирующее действие на молоко касается, однако каждый дает антитело, которое строго специфично для самого себя. С научной точки зрения мы видим, следовательно, что приготовление антидиастаз позволяет нам дифференцировать определенные диастазы, которые в противном случае не могли бы быть дифференцированы.

III. ЖИВОТНЫЕ ТОКСИНЫ.

Как мы показали в начале этой главы, некоторые диастазы, и в частности те, которые связаны с пищеварительными процессами, пепсин, трипсин и т. д., и которые производятся в изобилии всем живым организмом, обладают довольно четко определенными токсическими свойствами, а иногда даже в значительной степени.

Гемиальбумоза, из которой образуются пептоны, сама по себе является опасным токсином. Обычно считается, что токсическое действие пептонов и продуктов переваривания альбуминоидов обусловлено не самим пептоном, а более продвинутыми продуктами переваривания, алкалоидными продуктами, несомненно, тесно связанными с птомаинами.

Тем не менее, истинные пептоны ведут себя точно так же, как истинные яды, когда они вводятся подкожно в кровь.

Бригер познакомил нас с небелковым веществом под названием «пептотоксин», которое встречается в начале гниения альбуминоидов. Этот токсин, который не является белком, есть не что иное, как птомаин. Он не изменяется от тепла и обладает очень высокой токсичностью. Бригер утверждает, что это гидроксилированное производное ароматического амида.

Помимо этих фактов, эксперимент показал, что лейкоциты, или белые кровяные тельца, защитную роль которых мы отметили при фагоцитозе, обязаны своими свойствами ферментам, которые они секретируют, и в частности некоторым из пищеварительных ферментов. Эти белые кровяные тельца очень богаты ферментами всех видов. Россбах нашел в них амилазу; Ашальм нашел липазу, казеазу и трипсин; и изучение иммунитета выявило серию других ферментов, алексинов или цитаз (микроцитаза и макроцитаза), которые имеют чрезвычайно важную роль.

Легко может быть представлено, что при определенных обстоятельствах часть или все эти ферменты могут перейти в кровь жидкостей тела, когда они вызывают серьезные нарушения в одних случаях или придают иммунитет в других.

Именно так, согласно Готье, повышение температуры, которое характеризует лихорадку, является следствием аномальной транссудации этих нормальных ферментов в кровь и их передачи общим кровообращением к нервным центрам.

Однако не только в лейкоцитах мы встречаем эти токсические пищеварительные ферменты; представляется вполне вероятным, и было даже частично продемонстрировано, что они встречаются в большом числе других клеточных элементов.

Нет необходимости здесь останавливаться на образовании антител этой группы активных веществ. Животные токсины — это животные диастазы, и мы видели в предыдущем параграфе, что эти вещества дают специфические антитела с большой легкостью. В остальном мы остановимся более полно на этих антителах животных токсинов в другом томе этой коллекции, специально посвященном изучению этих веществ и озаглавленном «Les Serums Immunisants», к которому мы отсылаем читателя, желающего получить более полные детали, чем он может получить в настоящем томе.

Пищевые интоксикации. — То, что мы уже заявили, позволяет нам понять явления несварения и ботулизма. Токсические вещества образуются внутри пищеварительного тракта, когда нервные условия изменяют состав желудочного сока и останавливают поток соляной кислоты, присутствие которой нормально сдерживает развитие микробной флоры, столь богатой внутри желудка. Результатом является производство внутри организма всех видов опасных токсинов. То же самое происходит, когда печень не функционирует нормально, и это дает нам знание механизма, посредством которого продукты, которые являются наиболее здоровыми, могут стать токсичными по причине плохого пищеварения или плохого усвоения.

Поглощение испорченной провизии может, a fortiori, произвести серьезные результаты. Изменение может быть обусловлено не только бактериальной инфекцией, как в испорченном мясе, но было также доказано, что плоть животного, которое умерло от ужаса или бешенства, может быть очень опасной как пища, даже после приготовления, потому что, хотя есть токсины, которые разрушаются достаточным теплом, есть птомаины и некоторые токсины, которые сопротивляются разрушению в этих условиях.

Использование консервированной, но испорченной говядины, консервированной ветчины или птицы, колбас часто, и кусков свинины, зараженных колбасным ядом, вызывает последовательность токсических симптомов, главными из которых являются сухость, сужение глотки, желчная рвота, диарея, одышка с легочным отеком и т. д. Рыба и яйца — это продукты, довольно часто способные развивать серьезные результаты; то же самое касается моллюсков, мидий, устриц, омаров и улиток. Наконец, заплесневелый хлеб, испорченный сыр, гнилая вода и сами испорченные овощи являются подходящими агентами для определения приступов ботулического отравления.

Мы видели в начале этого тома, что гнилые мяса содержат птомаины, которые являются одними из самых токсичных алкалоидных оснований. Мы показали, что Бригер выделил из них нейридин, путресцин, мускарин и гуанидин; что Ненцкий выделил гидроколлидин; и что Готье и Этар получили из них парволин — только чтобы упомянуть некоторые из них.

Наконец, могут развиться внутри желудочно-кишечного тракта опасные гниения, продукты которых могут войти в вены и артерии из подвздошной кишки (части тонкой кишки) и быть распределены по всему организму. Хотя такие отравления происходят, они не следуют немедленно за проглатыванием испорченных или токсических продуктов, но они всегда предваряются периодом инкубации, варьирующимся от нескольких часов до нескольких дней.

Эти пищевые отравления распознаются по большой физической депрессии, сопровождающейся рвотой и параличом нижних конечностей, потами и диареями. В некоторых случаях происходят кожные высыпания; и когда смерть случается, это происходит только несколько дней спустя и обычно без того, чтобы быть предваренной какой-либо большой болью.

Мочевые токсины. — Как мы уже отмечали несколько раз, именно почечным путем организм выводит свои главные отходы.

Мы видели также, что именно почками токсины выводятся во всех патологических условиях. Как общее правило, мочи всегда более или менее токсичны. Эта токсичность мочи должна быть приписана в первую очередь кристаллизующимся органическим принципам (птомаины и лейкомаины), которые они содержат; во-вторых, некристаллизующимся экстрактивным веществам, не столь хорошо известным; и, наконец, солевым веществам, среди которых соли калия являются наиболее активными. Мы находим эти минеральные соли особенно обильными в нормальных условиях в мочах травоядных. Согласно Бушару, 0,18 г хлорида калия достаточно, чтобы оказаться смертельным для 1000 г живого организма; человек выделяет в среднем 2,5 г этой соли, а кролик выделяет примерно двойное это количество, вес к весу.

Очень большое число гипотез было выдвинуто относительно токсичности мочи. Вильсон считает мочевину ответственной за это; Штадтхаген полагает, что это обусловлено солями калия и т. д. Бушар был первым, кто признал, что токсичность мочи обусловлена рядом причин. Мы не будем останавливаться далее на этих активных принципах, которые, в конечном счете, суть не что иное, как те, которые образуются в различных частях организма и которые выводятся с мочой.

Само собой разумеется, и это уже было показано, что токсичность мочи сильно варьируется в зависимости от болезни, вследствие выведения токсинов с мочой. Согласно Бушару, при инфекционных болезнях мочи в двенадцать раз более сильно заряжены токсинами, чем кровяная сыворотка. Более того, токсичность мочи значительно увеличивается в тот момент, когда есть малейшее лихорадочное состояние, независимо от того, какова причина.

Даже в нормальном состоянии мочевая токсичность сильно варьируется; и это легко представить, поскольку физиологические явления, которые контролируют эту секрецию, претерпевают непрерывный подъем и спад. Так, например, мочи, выведенные во время сна, менее активны, чем те, которые произведены во время бодрствования, потому что во время сна выведение клеточных ядов находится на минимуме. Упражнение, ходьба, физический и интеллектуальный труд оказывают свою долю влияния на эти колебания токсичности; и это изменение токсичности обусловлено не каким-либо одним изменением в минеральных экстрактивных веществах, а скорее более или менее органическими токсическими продуктами. Мы не будем останавливаться далее на этом предмете, но просто отшлем к работе Шаррена, уже упомянутой, за всеми дополнительными деталями.

Автоинтоксикации. — Клетки организма, имея в целом жизнь очень похожую на жизнь микробов, вполне естественно, что среди экскретированных продуктов живых тканей должны быть найдены те же вещества, образованные в результате анаэробного брожения альбуминоидов. Эксперимент продемонстрировал, что это так, и Арман Готье неопровержимо доказал существование этих принципов. Бушар был первым, кто продемонстрировал токсическую природу мышечного экстракта, и Роже установил факт, что токсичность этого экстракта обусловлена ферментами-токсинами; с тех пор было признано, что после смерти эти токсины накапливаются в мышцах.

Экстракт почки, сделанный быстро холодным процессом путем растирания промытой почки с глицерином и осаждения глицеринового раствора спиртом, содержит токсические ферменты, которым было дано название «гистозимы». Эти ферменты расщепляют гиппуровую кислоту на бензойную кислоту и гликокол. Лепин точно так же обнаружил в почке очень токсичное пирогенное вещество. Роже дал нам доказательство токсических свойств печени, промытой и растертой, а затем стерилизованной фильтрацией через пористую диафрагму. Этот ученый показал, что токсические свойства обусловлены альбуминоидами, которые теряют свою активность при нагревании до 100° C.

Следует заметить, что органы, которые мы изучили, являются по существу восстановителями, и что более мощные восстановители дают наиболее токсичные экстракты. Мы находим здесь подтверждение взглядов Армана Готье относительно анаэробного происхождения токсических веществ, образованных внутри организма.

Кровяная сыворотка, осажденная спиртом, дает продукты, которые обладают очень выраженной токсической силой. Казалось бы, что токсические продукты, о которых мы говорим здесь, являются термогенными диастатическими веществами, производными от белых кровяных телец. В определенных болезнях кровяная сыворотка может приобрести высокую степень токсичности. Мы вернемся снова сейчас к этому свойству как нормальной характеристике крови различных видов животных и изучим его более детально в будущем томе этой коллекции, посвященном иммунизирующим активным принципам.

Железистые секреции. — Изучая яды, мы увидим, что определенное число этих продуктов являются результатом железистой секреции. Это общее свойство желез; и именно Браун-Секар первым обратил внимание на роль, которую играют эти железы, и на важность продуктов, которые они выбрасывают в кровь.

П. Ноэль показал позже, что тестикулярный сок обладает высокой степенью активности, которую он приписал окисляющему ферменту и который мы уже упомянули, спермину.

Большее число других желез содержит белковые вещества и различные пептоны, более или менее токсичные, с амидами и алкалоидами.

Особое упоминание должно быть сделано о щитовидной железе, секреции которой оказывают мощное действие на нервные центры и на питание. Представляется разумным приписать секрециям этой железы очень мощное антитоксическое действие, и первым доказательством этого факта является то, что организмы, лишенные этой железы, становятся местом серьезных расстройств; мочи таких организмов становятся особенно токсичными, в то время как, с другой стороны, подкожные инъекции водного экстракта железы, когда существуют упомянутые расстройства, вызывают немедленное исчезновение расстройств, вызванных иссечением железы.

Были предприняты попытки выделить активный принцип желез. Ноткин выделил тиропротеид, который не является ощутимо токсичным для животных, которые все еще сохраняют железу, но который становится токсичным, когда железа иссекается. Кажется вероятным, однако, что этот продукт не является главным агентом щитовидной железы.

Из исследований Шеффера, Рооса и Зигмунда Френкеля следует, что активный принцип железы не является токсином, а чисто химическим веществом, настоящим лейкомаином, который получил название тироантитоксин.

С другой стороны, Бауман совсем недавно извлек из щитовидной железы йодированное вещество, которое он назвал тироидином.

Надпочечники также обладают свойствами, которые часто привлекали внимание физиологов в течение последних нескольких лет. Они рассматриваются как являющиеся, точно так же, как щитовидная железа, производителями антитоксинов; они разрушают, или кажутся разрушающими, токсины, которые искусственно вводятся в циркуляцию.

Альбанезе утверждает, что функция надпочечников заключается в нейтрализации нейрина, токсического продукта дезассимиляции нервной системы; этот взгляд, однако, оспаривается Буане и Ланглуа. Напротив, было определенно доказано, что надпочечные железы оказывают специфическое действие на яды мышечного происхождения. Абелу и Ланглуа в самом деле продемонстрировали, что спиртовой экстракт мышцы декапсулированного животного имеет те же свойства, что и экстракт тетанизированной мышцы; декапсулированное животное дает эргографические трассировки, аналогичные тем, которые предоставляются тетанизированными животными. Удаление надпочечника у животного приносит результаты, следовательно, аналогичные результатам усталости — то есть, что токсические вещества, которые накапливаются в результате декапсуляции, напоминают те, которые происходят от мышечного усилия. Надпочечники оказывают свое действие, более того, на другие токсические продукты также, как показал Гиесс, и в частности на экзогенные яды. В заключение, можно сказать, что дело касается наиболее важной роли, и мы не можем сделать лучше в этом отношении, чем отослать читателя к мемуару, представленному Сержаном и Бернаром в Académie de Médecine в 1902 году и озаглавленному l'Insuffisance Surrénale.

ГЛАВА IV. МИКРОБНЫЕ ТОКСИНЫ.

Существует только один способ характеризовать токсические яды, секретируемые микробами, и это применить к ним название микробов, генерирующих их; так, растворимый и токсический яд столбнячных бацилл получил название столбнячного токсина.

В токсичных микробных культурах необходимо отличать собственно токсины от токсичных алкалоидов (птомаинов), которые обычно их сопровождают; это легко достигается путем выпаривания раствора в вакууме при температуре около 30°C с последующей обработкой спиртом и эфиром, в которых алкалоиды растворимы, а истинные токсины нерастворимы. Путем фракционного осаждения спиртом легко выделить пептоны и истинные токсины.

Микробные токсины обладают двумя существенными свойствами: одно — пиогенное свойство, благодаря которому токсины сначала притягивают, а затем разрушают белые кровяные тельца, или лейкоциты, превращая их в гной; другое — пирогенное свойство, которое, по-видимому, относится к пиогенному веществу лишь весьма косвенно. Токсины в целом замедляют сердечную деятельность.

Мы не будем говорить о различиях, которые пытались установить между веществами, обладающими этими различными свойствами, а сразу перейдем к обсуждению некоторых микробных токсинов.

Токсин сибирской язвы (из Bacillus Anthracis). — Мы опишем приготовление этого токсина в качестве типового примера.

Культуры бацилл выращиваются в бульоне Либиха, к которому добавлено 0,1% фибрина; все это тщательно стерилизуется в течение длительного времени при 110° C. Питательная среда инокулируется каплей крови, взятой из сердца или селезенки животного, павшего от сибирской язвы. Через неделю культуру фильтруют, фильтрат подкисляют небольшим количеством уксусной кислоты и осаждают добавлением порошкообразного сульфата аммония. Хлопьевидный осадок собирают, промывают, растворяют в дистиллированной воде и подвергают диализу. Диализованный раствор концентрируют в вакууме при 40-45° C и осаждают добавлением спирта. Образовавшийся осадок затем собирают и высушивают.

Таким образом получается серовато-белое вещество, растворимое в воде, которое в больших дозах смертельно, но при введении повторными малыми дозами создает иммунитет против сибирской язвы.

Согласно Хэнкину, по-видимому, токсическое свойство этого токсина обусловлено альбумозой.

Маршу удалось создать иммунитет у овец путем введения сначала небольших количеств фильтрованной культуры бацилл сибирской язвы, а затем самой вирулентной сибирской язвы.

Животные, ставшие таким образом иммунными, дают сыворотку, которую можно использовать в качестве вакцины против сибирской язвы и которая при определенных условиях даже обладает лечебными свойствами.

Во всех случаях приобретенный иммунитет является лишь временным. Напомним метод, применяемый Пастером для вакцинации против сибирской язвы с использованием аттенуированных культур — метод, который практикуется ежедневно и в настоящее время.

Из культур симптоматической сибирской язвы (Bacillus Chauvæ) Шове выделил очень активный токсин, который может выдерживать без повреждения температуру 110°C. Ру показал, что сыворотка животных, павших от симптоматической сибирской язвы, способна вакцинировать против этого заболевания; мы имеем здесь новое доказательство того, что антитоксин является продуктом защиты клеток организма, и упомянутый автор смог вакцинировать морских свинок путем введения в брюшину бульонной культуры, стерилизованной нагреванием до 115° C или фильтрованием через фарфор.

Туберкулезный токсин. — Культуральные бульоны бациллы Коха содержат одно или несколько активных веществ, которые составляют то, что в настоящее время обозначается как туберкулин. Лечебный туберкулин Коха получают путем выпаривания до одной десятой объема культурального бульона бацилл туберкулеза Коха, приготовленного на 4-процентном глицериновом бараньем бульоне, и фильтрования через фарфор. Путем фракционного осаждения из приготовленного таким образом сырого туберкулина можно получить продукт, который считается чистым туберкулином и обладает значительной активностью.

Длительное кипячение на водяной бане полностью разрушает активность этого туберкулина, который, кроме того, почти никогда не сохраняется дольше трех недель. Однако было найдено возможным сохранять его в течение неопределенного периода путем добавления к нему 30–40 процентов глицерина. Он обладает всеми общими реакциями альбуминоидов.

Туберкулин не является токсичным в собственном смысле этого слова. При введении в небольших количествах здоровому человеку и здоровым животным он не оказывает никакого эффекта; с другой стороны, у туберкулезных организмов, даже на начальных стадиях заболевания, когда клинический диагноз поставить почти невозможно, введение очень малых количеств вызывает живую и характерную реакцию.

Грассе и Ведель считают туберкулин отличным средством диагностики туберкулеза у человека, но в таком случае необходимо действовать с величайшей осторожностью, используя очень малые количества туберкулина, и, в некотором роде, прощупывать чувствительность пациента, особенно в случае детей.

Однако туберкулин ценен главным образом для диагностики туберкулеза у крупного рогатого скота. Благодаря Нокару эта процедура сегодня стала обычной практикой. Введение довольно большой дозы, 0,3–0,4 г, в зависимости от размера животного, вызывает примерно через десять часов, если животное туберкулезно, сильную лихорадочную реакцию с повышением температуры на 1,5–3° C, тогда как если животное не туберкулезно, такой реакции не происходит.

Случаи, когда туберкулез зашел далеко и организм пропитан туберкулином, не реагируют после инъекции туберкулина.

Туберкулин не создает иммунитета, и бацилла сохраняет всю свою вирулентность даже в инъецированных тканях; тем не менее, выздоровление животных, которым недавно были сделаны инъекции, может быть обусловлено действием больших доз сыворотки; с другой стороны, туберкулин в больших количествах может сделать место непригодным для развития бацилл туберкулеза.

Дифтерийный токсин. — Наиболее характерным свойством дифтерийной бациллы является образование в питательных средах особого токсического вещества, которое было названо дифтерийным токсином; однако это название стало также распространяться на жидкость, в которой жили бациллы и которая была стерилизована фильтрацией или любым другим подходящим способом.

Ру и Йерсен были первыми, кто заявил, что дифтерия — это автоинтоксикация, вызванная очень активным ядом, образуемым микробом в ограниченной области, где он развивается. Чтобы получить этот токсин, культуру бациллы сначала выращивают в бараньем бульоне, сильно подщелоченном карбонатом натрия (10 граммов на литр), с добавлением 2 процентов пептона. Примерно через месяц, при поддержании культуры при температуре около 37° C, жидкость фильтруют через фарфор. Необходимо использовать очень вирулентную бациллу; поэтому часто выгодно повышать вирулентность и токсигенную способность бацилл, которые предполагается использовать.

Полученная токсическая жидкость чрезвычайно мощна: 0,1 куб. см убивает кролика за сорок восемь часов. Этот токсин очень чувствителен к воздействию тепла. При нагревании до 65° C он теряет почти всю свою токсичность; при 70° C он становится безвредным; и достаточно нагреть его до 100° C в течение пятнадцати минут, чтобы он потерял всю непосредственную активность даже в больших дозах. Тем не менее, ослабленные таким образом токсины способны оказаться смертельными для животного даже через пять или шесть месяцев.

Свет, кислород, озон и все окислители разрушают активное начало дифтерийного токсина, который, кроме того, становится почти неактивным под действием органических кислот.

Этот токсин способен диффундировать через животные мембраны — факт, который согласуется с токсическим эффектом, наблюдаемым у субъекта, пораженного дифтерией, и обусловленным прохождением токсина через слизистую оболочку. Несмотря на это свойство, дифтерийный яд можно принимать внутрь желудка без каких-либо пагубных последствий.

Ру и Йерсен показали, что, подобно всем диастазам, он может быть осажден из своих растворов путем образования в них определенных осадков, в частности фосфата кальция. Он осаждается из своих растворов спиртом, как это наблюдалось также в случае диастатических растворов. Все токсическое вещество содержится в полученном таким образом белковом осадке; но длительное действие спирта или повторные последовательные осаждения в конечном итоге изменяют его. Дифтерийный токсин также осаждается реагентами для альбумоз, в частности насыщенным раствором сульфата натрия. Эта процедура была использована Бригером и Френкелем для приготовления чистого токсина, который они получили в виде очень легких, блестящих белых аморфных хлопьев, дающих все основные реакции растворимых альбумоз (биуретовую, ксантопротеиновую, Миллона) и который они охарактеризовали как токсальбумин.

При введении здоровым животным этого дифтерийного токсина, ослабленного достаточным нагреванием при 70° C, используя сначала малые дозы и постепенно их увеличивая, можно иммунизировать их против дифтерии, что впервые продемонстрировал Карл Френкель.

Ру и Мартен, которые специально изучали эту процедуру, показали, что лошадь можно легко иммунизировать путем введения животному токсина, разбавленного одной третью его объема йодного раствора Грама, в последовательно возрастающих дозах. Начальная доза составляет 0,25 куб. см; затем, через два дня, вводится 0,5 куб. см того же токсина, и таким же образом доза увеличивается до восемнадцатого дня, когда вводится чистый токсин, сначала в малых дозах, которые постепенно увеличиваются, так что в конце двух или трех месяцев инъекции 80 куб. см чистого токсина могут быть сделаны без опасности; животное тогда полностью иммунизировано.

Сыворотка животного, иммунизированного таким образом, содержит дифтерийный антитоксин, обладающий высокой силой. Морская свинка, получившая инъекцию 0,01 куб. см антитоксина, вполне способна выдержать смертельную дозу 0,5 куб. см токсина. Полученная таким образом в почти неограниченных количествах от иммунизированного животного антидифтерийная сыворотка способна насыщать лечебный дифтерийный токсин и сегодня заняла место в терапии как наиболее эффективное средство при дифтерии. Вводимая в различных дозах, она создает временный, но немедленный иммунитет.

Тем не менее антидифтерийную сыворотку нельзя считать антидотом; и при патологической дифтерии, чем позже она используется, тем больше сыворотки требуется. В некоторых случаях, если она применяется слишком поздно, она может оказаться неэффективной.

Профилактическое действие сыворотки замечательно. В 10 000 инокулированных случаев у Беринга и Эрлиха было лишь 10 случаев дифтерии, причем они были доброкачественного характера. Продолжительность иммунизирующего действия, по-видимому, составляет от трех недель до двух месяцев.

Этот дифтерийный антитоксин был впервые приготовлен Гереном и Масе путем добавления к антидифтерийной сыворотке большого объема спирта, промывания осадка и высушивания его в вакууме. Он растворим в воде и теряет свою активность при нагревании до 65° C. Вассерман предложил извлекать его из молока иммунизированных животных путем предварительного свертывания молока сычужным ферментом в присутствии хлорида натрия, фильтрования и удаления жира из прозрачной жидкости с помощью хлороформа. После декантации полученный прозрачный раствор осаждают добавлением к нему 30–33 процентов сульфата аммония. Осадок высушивают в вакууме на полированной фарфоровой пластине после того, как его предварительно сильно отжали. Затем его растворяют в воде.

Токсин столбняка. — Тот факт, что бацилла столбняка никогда не проникает внутрь организма, позволил нам давно предсказать, что она выделяет очень мощный токсин, способный к диализу и диффузии через экономию. Куно Фабер был первым, кто полностью признал тот факт, что культуральный бульон этой бациллы, полностью стерилизованный фильтрацией через фарфор, обладает чрезвычайно высокой токсичностью и оказывает токсическое воздействие на живой организм, превышающий его собственный вес в 50 000 000 раз. Бригер, однако, ранее извлек три птомаина из культур бациллы — тетанин, тетанотоксин и спазмотоксин. Чтобы получить высокоактивную жидкость, одну и ту же питательную среду инокулируют несколько раз подряд, но каждый раз фильтруя перед новой инокуляцией; микробы значительно увеличиваются в количестве после каждой свежей инокуляции, и вырабатываемое ими токсическое вещество накапливается.

Эксперимент показал, что полученный таким образом культуральный бульон содержит два вида токсических веществ — высокотоксичные алкалоидные основания (птомаины, тетанин, тетанотоксин и т. д.) и истинный токсин, обладающий диастатическими свойствами и почти невероятной токсической силой.

Этот токсин уже был выделен Китасато. Это токсальбумин, и он очень чувствителен к действию тепла. Температура 65° C, поддерживаемая в течение 30 минут, делает его совершенно неактивным; он окисляется и разрушается под действием воздуха в присутствии света.

Бригер и Бур, осаждая фильтрованный культуральный бульон хлоридом цинка, получили чистый аморфный токсин столбняка, который они также считали токсальбумином и который обладает чрезвычайно токсичными свойствами.

Если вызвать образование осадка в этих токсических растворах, как, например, осадка фосфата кальция, то он увлекает за собой весь токсин, присутствующий в жидкости. 0,0005 г этого осадка безусловно смертельны для морской свинки.

Дозон и Курнемон заметили, что даже в дозах 300–400 г фильтрованной культуральной жидкости этот токсин не является немедленно токсичным для лошади, а убивает животное только после инкубационного периода не менее двадцати четырех часов. Кровь такого животного, однако, является немедленно и непосредственно смертельной для животных, которым она вводится.

Эксперимент показал, что животные, излечившиеся от столбняка, не обладают никаким иммунитетом против столбняка; тем не менее Беринг и Китасато сначала, а затем Вассерман и Китасато преуспели в приготовлении антитоксина столбняка. Для получения этого иммунизация животного, лошади или коровы, осуществляется путем введения возрастающих количеств токсина, более или менее ослабленного путем смешивания его с йодным раствором Грама; иммунизация легко и быстро достигается процессом, разработанным Ру и Вайяром.

Иммунизированные животные дают сыворотку, которая, будучи смешанной с культурами столбняка, делает их безвредными и обладает антитоксической силой, граничащей с чудесной. Квинтиллионной доли кубического сантиметра сыворотки на грамм веса живой мыши достаточно, чтобы защитить животное от в остальном смертельного количества токсина столбняка.

Эта сыворотка, тем не менее, бессильна сохранить человека в случаях острого столбняка; она создает немедленный, но лишь преходящий иммунитет.

Что касается способа ее действия, то она, по-видимому, вызывает постоянное состояние возбуждения или питательной реакции клеток, что делает их устойчивыми к яду. Как и в случае с другими токсинами, количество антитоксина, необходимое для защиты организма, тем больше, чем позже применяется лечение.

Маллеин (токсин сапа). — Среди растворимых продуктов, секретируемых в культуральных средах бациллами сапа, обнаружены истинные токсины, которым приписываются определенные симптомы сапной инфекции. Эти токсины были выделены и обозначены названием маллеин. Впервые приготовленный Хельманом и Кальмино, маллеин был позже специально изучен Ру и Нокаром, и вследствие исследований последнего ученого он приобрел большое значение. Его получают путем стерилизации при 110° C культур бациллы сапа, приготовленных на бараньем бульоне с добавлением соли, глицерина и пептонов. Для выделения токсина культуральный бульон сначала стерилизуют нагреванием в течение получаса в автоклаве при 100° C. Затем его фильтруют, концентрируют до одной десятой объема на водяной бане и фильтруют через фильтр Шардена. Маллеин таким образом получается в виде коричневой сиропообразной жидкости, содержащей половину своего веса глицерина.

Этот раствор хорошо сохраняется, если его беречь от воздуха, света и тепла. На практике он применяется в 10-процентном растворе в фенолированной воде (5:1000). Маллеин может быть осажден из сырого раствора добавлением спирта, как рекомендовал Фот. Маллеин Фота представляет собой белый легкий порошок, очень легко растворимый в воде.

Маллеин играет очень важную роль в ветеринарной терапии, роль, аналогичную роли туберкулина, позволяя диагностировать начальный сап.

Опыт показал, что у животных, уже пораженных сапом, даже если и очень слабо, термическая реакция никогда не подводит при введении 0,25 куб. см раствора маллеина. У здоровых животных, однако, инъекция маллеина, даже в гораздо больших количествах, не вызывает никакого видимого эффекта. У животных, пораженных сапом, реакция достигает максимума через двенадцать часов, и требуется несколько дней, чтобы температура вернулась к норме.

Согласно Нокару, маллеин не обладает никакими иммунизирующими свойствами.

Тифозный токсин. — Он получается, как и другие микробные токсины, из культуры, приготовленной с большими или меньшими трудностями из тифозной бациллы Эберта. Этот токсин, введенный морским свинкам, развивает у них брюшной тиф.

В растворе присутствует птомаин, который был выделен Бригером и который вызывает почти все явления брюшного тифа; этот птомаин называется тифотоксином.

Тот же автор в сотрудничестве с Френкелем позже выделил токсальбумин из культурального бульона тифозной бациллы. Санарелли получил активный токсин путем мацерации в течение нескольких дней при 60° C месячной культуры тифозной бациллы, приготовленной на 2-процентном глицериновом бульоне. Шантемесс также опубликовал процесс, который дает высоковирулентный токсин.

Шантемесс и Видаль показали, что при введении в организм возрастающих количеств стерилизованных культур бациллы Эберта можно полностью иммунизировать животное против самой бациллы, а также даже против Bacillus coli communis. Операция, однако, утомительна и болезненна. Сыворотка иммунизированных животных обладает профилактическими и лечебными свойствами в отношении эффектов тифозных бацилл.

Доза фильтрованной культуры, которая смертельна для морской свинки, становится безвредной при смешивании с 0,5 куб. см сыворотки вакцинированной морской свинки; 6 куб. см сыворотки, введенные через шесть часов после инъекции вирулентной культуры, следовательно, когда она находится в полном действии, достаточно, чтобы спасти животное. Что касается человека, то полученные результаты не были достаточно удовлетворительными.

Культуральный бульон Bacillus coli communis, которая тесно связана с бациллой Эберта, также содержит растворимые токсические вещества, которые были названы токсином коли-бациллы. Это вещество, которое вырабатывается микробом только в небольшом количестве, смертельно только в очень больших дозах.

Холерный токсин. — Очень мало известно о токсических продуктах холерного вибриона; тем не менее тот факт, что типичная холера проявляет все симптомы действия токсического агента, довольно ясно демонстрирует выработку какого-то токсического вещества в культурах этого микроба.

Вилье нашел в нем жидкий птомаин; Клебс нашел другой, кристаллизующийся птомаин; в то время как Питай обнаружил в нем токсин, не изменяющийся от тепла, который он считал токсопептоном. Согласно Гамалее, присутствует истинный токсин, изменяющийся от тепла, реакции которого дают право считать его нуклеоальбумином; он также нашел в нем токсичный нуклеин.

Эти токсические вещества, согласно Гамалее, Пфайфферу и Санарелли, находятся во время жизни микроба внутри его клеточной оболочки и не диффундируют через нее. Мечников и Ру, однако, придерживаются противоположного мнения, и они приготовили токсин, почти нечувствительный к температуре 100° C и осаждаемый из своих растворов сульфатом аммония или крепким спиртом; токсин является токсальбумином. Этот токсин довольно токсичен; одной трети кубического сантиметра достаточно, чтобы убить 100 г морской свинки за 18 часов; при больших дозах смерть наступает почти немедленно.

Иммунизируя морских свинок, кроликов и лошадей этим холерным токсином, Мечников и Ру получили сыворотку, которая отчетливо антитоксична для кроликов. Ничего абсолютно достоверного не было найдено относительно ее действия на человека.

Мы не будем здесь дольше останавливаться на токсинах микробного происхождения. Однако из сказанного выше кажется очевидным, что подавляющее большинство, если не все, вирулентные микробы проявляют свою вирулентность посредством токсических выделений. Почти каждый из этих токсинов был предметом изучения. В противном случае они не заинтересовали бы нас здесь, где нашей главной целью было лишь остановиться на общих свойствах.

ГЛАВА V. ЯДЫ.

Общая природа ядов. — Яды — это более или менее токсичные продукты, секретируемые некоторыми рептилиями, батрахиями и рыбами; большим числом беспозвоночных; арахнидами, апидами, скорпионидами, аранеидами и большим числом других насекомых.

Яды — это токсические принципы, очень тесно связанные с микробными токсинами; подобно последним, они образуют два класса: один алкалоидный, другой белковый, обладающий истинным диастатическим характером. Они тесно напоминают микробные токсины, кроме того, тем фактом, что они способны превращаться в вакцины путем ослабления их вирулентности под действием тепла или химических реагентов, а также приводить к привыканию и созданию иммунитета. Более того, как и в случае с различными вирусами, сыворотка иммунизированных животных является антивенозной, так что при введении в вены или под кожу неиммунизированных животных сыворотка придает им иммунитет против яда, который длится некоторое время.

Эти яды, подобно микробным токсинам, обладают лишь слабой токсичностью при всасывании через желудок. Фрейзер, используя метод, ранее предложенный, преуспел, следуя этому методу, в вакцинации против змеиного яда путем обеспечения всасывания животными постоянно возрастающих доз яда.

Таким образом удалось заставить животных выдерживать дозы в тысячу раз большие, чем обычная смертельная доза; кровь и сыворотки этих животных в этот момент обладали иммунизирующими свойствами, и это свойство передавалось по наследству потомству, которому оно передается самой кровью и молоком во время кормления.

Наряду с этим сходством между ядами и токсинами необходимо обратить внимание на очень важное различие. Как мы уже видели, действие токсинов на организм всегда предваряется определенным периодом инкубации; действие ядов, напротив, почти мгновенно, и в этом отношении они ведут себя как химические агенты и алкалоидные токсины.

Если яды сохраняются во влажном состоянии, они изменяются, потому что подвергаются гниению, что обычно происходит со всеми диастатическими веществами, и в частности с токсинами.

Интересно отметить, что животные, укушенные ядовитой змеей, но которые по той или иной причине не погибли от яда, никогда не восстанавливают свое прежнее состояние; если они были молодыми, их функции перестают развиваться, и они чахнут; если они взрослые, их общее состояние остается состоянием оцепенения.

Ядовитые змеи. — Среди ядовитых змей наиболее важными, а также наиболее опасными являются следующие: очковая змея (Naja tripudians, капюшонная кобра) и ее аналоги, черная ная, Naja hagé и т. д.; элопсы (коралловая змея); бунгурусы Бенгалии и Бирмы; Platycercus proteroglyphia, которая встречается главным образом в водах Индийского океана; кроталиевые соленоглифы двух Америк, среди которых, в частности, гремучая змея, фер-де-ланс (желтая гадюка) Мартиники; сурукуку Гвианы; мокасиновые и медноголовые змеи Техаса и Флориды. Наконец, вся группа випериевых соленоглифов, среди которых ехидны, укус некоторых из которых, например дабои или ехидны, ужасен; африканские гадюки, среди которых можно упомянуть рогатую гадюку, укус которой убьет верблюда; прыгающая гадюка Конго и носорожья гадюка Габона; европейские гадюки, самой опасной из которых, безусловно, является аспид Франции, который чрезвычайно многочислен в некоторых регионах.

Эффекты укусов ядовитых змей на человека и животных в целом хорошо известны публике; тем не менее, полезно их напомнить. С момента нанесения укуса развиваются полные симптомы отравления, сопровождающиеся состоянием крайней и нарастающей слабости, рвотой, кровоизлиянием и разложением крови. Существуют, кроме того, особые эффекты, которые варьируются с каждым ядом.

Следующая таблица Кальметта дает сравнительную токсичность различных ядов, принимая за стандарт сравнения количество, достаточное для того, чтобы убить кролика за три или четыре часа:

Naja tripudians | 0.00047
Naja hagé | 0.0003-0.0007
Acanthophis antarctica | 0.001
Ceraste | 0.0017-0.0021
Haplocephalus variegatus     | 0.0025
Trigonocephalus | 0.0025

Природа змеиных ядов. — Эти яды представляют собой однородные жидкости, несколько более плотные, чем вода, в которой они растворимы, слегка окрашенные в зеленый или желтый цвет, прозрачные, нерастворимые в спирте; они содержат от 30 до 35 процентов твердого вещества. В свежем виде они имеют слегка кислую реакцию. По отношению к химическим реагентам, и в частности к кислотам, они ведут себя как альбуминоиды; почти все соединения, которые они образуют с различными альбуминоидными реагентами, активны, несмотря на их нерастворимость. Согласно Готье, они разлагаются едким кали.

Согласно многочисленным исследованиям, окислители, такие как перманганат калия, гипохлориты, перекись водорода и хлорид золота (в 1% растворе), разрушают яды; в некоторых случаях при немедленном подкожном введении в отравленную область эти вещества являются отличными антидотами in vivo.

Мы не будем здесь вдаваться в детальное изучение токсических альбуминоидных принципов змеиных ядов; более того, наши знания по ряду пунктов довольно расплывчаты. Нам будет достаточно знать, что в целом активные альбуминоиды этих ядов многочисленны и что каждый яд имеет свои собственные активные компоненты, различающиеся в зависимости от вида и разновидности змеи.

Каждое из этих веществ действует более или менее быстро и может быть связано с различными принципами, которые обусловливают изменчивость действия этих токсических агентов. Среди этих токсических альбуминоидов наиболее вирулентными, по-видимому, являются истинные альбумины и глобулины, за которыми следуют нуклеоальбумины, как мы уже заявляли; в ядах также встречаются алкалоидные основания, но эти принципы присутствуют лишь в очень незначительном количестве. Эти основания лишь очень слабо токсичны по сравнению с токсинами, которые их сопровождают.

Естественный иммунитет к змеиным ядам. — Некоторые животные проявляют естественный иммунитет к укусам змей; среди них сами змеи, свинья, еж и мангуст (египетская крыса); кровь этих животных, по-видимому, содержит антитоксин.

Фонтана заметил, что змеи совершенно не подвержены укусу гадюки, даже при подкожной инокуляции ядом. Физаликс и Бертран подтвердили эти утверждения и показали, что змея прекрасно сопротивлялась количествам яда гадюки, способным убить по меньшей мере 20 морских свинок. Согласно этим ученым, этот естественный иммунитет обусловлен существованием в крови токсических принципов, аналогичных принципам яда гадюки, — принципов, которые существуют в губных железах змеи и переходят в кровь и жидкости через внутренние секреции. Эти авторы, а также Кальметт, показали, что кровь ядовитых змей становится антитоксической при нагревании.

Давно известно, что еж и мангуст едят некоторых ядовитых рептилий и охотно охотятся за гадюками в частности. Когда ежа кусают, что случается довольно часто, несмотря на его ловкость, он довольно хорошо сопротивляется яду гадюки. Физаликс и Бертран экспериментально продемонстрировали, что еж выдерживает дозу яда гадюки, способную убить по меньшей мере 40 морских свинок. Левин показал, что молодые особи менее устойчивы, и из этого делается вывод, возможно, неверно, что иммунитет ежа является естественно приобретенным, а не врожденным. Бертран и Физаликс, тем не менее, показали, что при нагревании крови ежа до 88° C она проявляет антитоксическую силу по отношению к змеиному яду in vitro.

Искусственный иммунитет к змеиному яду. — Иммунитет может быть придан каждому индивидууму путем использования метода привыкания. Этот факт был одновременно выявлен Кальметтом, Бертраном и Физаликсом. Для осуществления иммунитета эти ученые готовят антивенозную сыворотку и вводят ее животным, давая сначала очень малые количества разбавленного яда и постепенно увеличивая дозы и периоды между инъекциями. В конце примерно двух месяцев такого лечения иммунитет достигает своего максимума. Некоторые кролики, таким образом медленно инокулированные, смогли выдержать 0,04 г яда ная при одной инъекции; такие кролики затем дают вакцинную сыворотку.

В Институте Пастера в Лилле таким образом готовится антивенозная сыворотка из лошади; она способна действовать на 20 000 раз превышающий ее собственный вес. Это оказало большую услугу при лечении укусов змей, особенно в жарких странах, где несчастные случаи происходят ежедневно. In vitro она действует столь же хорошо профилактически, как и терапевтически. Она останавливает эффекты ная, рогатой церасты, тригоноцефала, гремучей змеи и почти каждой из известных ядовитых змей.

Относительно значительный иммунитет, которым обладают некоторые заклинатели змей и который сходит за магический дар, обусловлен ничем иным, как естественным иммунитетом, приобретенным, возможно, по наследству, и он всегда, по-видимому, следует как результат несмертельного укуса змеи.

Яды батрахий и саурий. — Мы наблюдаем здесь фундаментальное различие между этими ядами и ядами змей, как мы увидим. Последние, по сути, по-видимому, обязаны всей своей токсичностью истинным токсинам, которые они содержат, в то время как яды батрахий и саурий главным образом состоят из алкалоидных оснований.

Яд жаб и лягушек (изученный Фаустом, Бертраном и Физаликсом) главным образом секретируется железами подкожных тканей этих животных; он оказывает лишь очень слабое действие на неповрежденную кожу, но быстро вызывает воспаление носовой и буккальной конъюнктивальной слизистой оболочки. Яд представляет собой желтоватую жидкость, молочную и вязкую, с восковым запахом и невыносимо горьким вкусом. Он сильно кислый и едкий. При высушивании яд отдает эфиру жирное вещество, которое, будучи поглощенным животным, погружает последнее в кому, которая может закончиться смертью.

Остаток, нерастворимый в эфире, содержит нетоксичные альбуминоиды и птомаины, такие как метилкарбиламин и изоциануксусная кислота, являющиеся результатом разложения лецитина, который, по-видимому, растворим в эфире.

Чтобы получить этот яд, Физаликс и Бертран снимают кожу с жаб, предварительно усыпленных хлороформом, и высушивают кожу в вакууме над серной кислотой; затем кожу очищают обработкой сероуглеродом для удаления жировых веществ, а токсические принципы удаляют с помощью 95-процентного спирта; полученный таким образом яд, однако, нечист. Лучшая процедура — это отжать околоушные железы, которые были помещены в дистиллированную воду. Фауст нашел в этом яде принцип, который он назвал буфонином. Физаликс и Бертран выделили из него также резиноидное вещество, растворимое в спирте и в большом избытке воды; это вещество, которое они назвали буфоталином, действует на сердце. Эти авторы также получили другое вещество, которое обладает парализующим действием и которое они назвали буфотенином.

Яд обыкновенной жабы действует как парализатор на сердце и на спинной мозг; яд обыкновенной лягушки обладает схожими свойствами. Яд тритонов вполне аналогичен яду жаб; он содержит лецитин, гидролизуемый водой с образованием аланина, муравьиной кислоты и альфа-изоцианопропионовой кислоты.

Зальноский выделил из желез кожи саламандры белый, густой, горький и щелочной жидкий яд, содержащий высокоядовитый алкалоид саламандрин, или самандарин, который действует на мозг, продолговатый мозг и спинной мозг и который имеет формулу C54H60N2O5; это сильное основание, дающее кристаллизующиеся соли.

Рыбьи яды. — Очень мало точных знаний существует относительно них. Многие рыбы ядовиты, и среди них синанцея, встречающаяся в Индийском океане между Нидерландскими островами и Новой Каледонией; значительное количество встречается в окрестностях последней местности. Эти рыбы снабжены колючими лучами, которые находятся в прямой связи с ядовитой системой, имеющей свое место в спинном плавнике. Укол одного из колючих лучей этой рыбы может при определенных обстоятельствах привести к смертельному исходу, и во всех случаях он вызывает быстрый и болезненный гангренозный процесс.

Из резервуара яд проводится к острой конечности шипов по глубокому каналу, которым снабжен каждый колючий луч; животное имеет 26 ядовитых мешочков, по два на каждый луч, и мешочки лопаются, когда соответствующее жало каким-либо образом сжимается.

Яд представляет собой жидкость без запаха, имеющую слегка вяжущий или кисловатый вкус и проявляющую голубоватую флуоресценцию; она быстро становится мутной.

Морские дракончики, которые многочисленны на берегах Средиземного моря и которые также встречаются в северо-восточной части Атлантического океана, также очень опасны, что объясняет их народные названия «гадюка-дракончик», «паук-дракончик» и т. д. Эти рыбы снабжены двойным набором ядовитого аппарата, один оперкулярный, который является более опасным, а другой спинной. Оперкулярный шип имеет двойной канал в связи с конической полостью, выдолбленной в основании оперкулярной кости. Дно этой полости снабжено специальными клетками, которые секретируют яд. Спинные железы имеют схожую структуру.

Яд морского дракончика — это жидкость, прозрачная, когда рыба жива, и мутная, когда она мертва; она имеет легкую голубоватую флуоресценцию, нейтральна по реакции и коагулируется кислотами и основаниями. Он действует как парализатор, причем его действие оказывается на продолговатый и спинной мозг; он замедляет сердечную деятельность.

Этих примеров будет достаточно; и мы не будем распространяться далее на эту тему, потому что, как уже было сказано, мало что точно известно относительно этого предмета, и то, что известно, может быть суммировано следующим образом: рыбьи яды всегда вызывают сильную боль, часто с двигательным параличом, за которым следует паралич чувствительности; они влияют на сердце, останавливая его в диастоле; и они более опасны для рыб и хладнокровных животных, чем для млекопитающих.

Яды перепончатокрылых. — Ядовитая система пчелы и таких насекомых, как осы, шмели и т. д., как известно, состоит из полого жала, состоящего из двух острых игл, сообщающихся с двумя ядоносными железами и образующих гибкую трубку. Одна из этих желез секретирует кислую жидкость (муравьиную кислоту); другая секретирует щелочную жидкость.

Действие пчелиного яда очень часто доброкачественно, но были случаи, когда смерть следовала за нанесением многочисленных укусов.

Наша информация относительно яда шпанских мушек и мух очень расплывчата; то же самое верно относительно ядов различных арахнидов, акарид и многоножек. Что касается пауков, то известно, что их яд — это маслянистая жидкость, имеющая кислый и горький вкус и содержащая токсальбумин, полученный из кожи насекомого. Укус обычного паука вызывает просто легкую местную боль с покраснением; укус же крупного ядовитого паука, однако, может убить более крупных животных и даже человека.

Яд скорпионов. — Этот яд — бесцветная кислая жидкость, имеющая более высокий удельный вес, чем вода, в которой эта жидкость растворима. Знаменитая легенда о самоубийстве скорпионов хорошо известна всем. Утверждается, что когда насекомое оказывается в положении, где его смерть неизбежна, оно жалит себя и умирает от действия собственного яда. Был даже описан простой метод экспериментального достижения этого результата путем окружения насекомого кольцом огня. Боун из Мадраса, который изучал эту процедуру, продемонстрировал ее полную ложность, показав, прежде всего, что насекомое умирает от действия чрезмерного тепла, и далее, что яд скорпиона безвреден для особей того же вида, которые его поставляют.

Мечников подтвердил эти факты и, более того, продемонстрировал, что кровь скорпиона обладает несомненной антитоксической силой против яда этого насекомого.

Яд скорпиона служит ему для убийства насекомых, которые являются его добычей. Лягушки и птицы, ужаленные скорпионом, также обычно умирают. Доза 0,0005 г убивает морскую свинку менее чем за один час; и согласно Кальметту, менее 0,0005 убьет белую мышь за два часа. Окислители разрушают токсичность яда. Морские свинки, иммунизированные против яда скорпиона, прекрасно сопротивляются очень большим дозам яда.

Ядовитая кровь и сыворотки. — Почти общий факт, что кровь и сыворотка крови батрахий, угрей, миног, змей (даже неядовитых) и ежей очень ядовиты. Моссо нашел в сыворотке крови миноги токсин, обладающий сильной гемолитической силой, который он назвал ихтиотоксином. 0,5 куб. см этой сыворотки, введенные собаке, убивают ее за несколько минут. Он также наблюдал в 1888 году, что кровь угря в такой же дозе убивает собаку почти немедленно и что кровь содержит ихтиотоксин, аналогичный токсину миноги.

Это вещество, которое, по-видимому, тесно связано с сывороточным альбумином крови, имеет фосфороподобный, острый и жгучий вкус. При пищеварении оно теряет свою токсичность, так же как и при нагревании до 68°–70° C. Его легко получить путем осаждения сульфатом аммония сыворотки угрей и диализа осадка, растворенного в воде. Сила этого вещества почти так же велика, как сила яда кобры, причем 0,002 г мгновенно смертельны на килограмм веса собаки.

Кровь змей также очень токсична; то же самое верно относительно крови гадюки, так как 0,02 куб. см убьют морскую свинку за два часа. Все эти виды крови теряют свою токсичность при нагревании выше 70° C. Сыворотка ежа своеобразна в этом отношении; при нагревании до 38° C в течение пятнадцати минут она теряет свою токсичность, но тогда обладает иммунизирующей силой против ядов.

Этот предмет представляет большой интерес, потому что именно при изучении этих иммунизирующих свойств Камю и Гле, а позже Коссель и Чистович открыли первый антицитотоксин, который они получили путем обработки животных возрастающими количествами сыворотки угрей. При смешивании антитоксической сыворотки этих животных in vitro с красными кровяными тельцами вида, поставляющего сыворотку, и гемолитической сывороткой угрей, обнаруживается, что кровяные тельца сохраняются довольно хорошо.

Что касается крови ежа, мы уже видели, что Физаликс и Бертран показали, что она может быть противоядием по отношению к змеиному яду при определенных условиях. В своем нормальном состоянии она высокотоксична.

Ядовитое мясо. — Именно среди рыб мы находим эти вещества в нормальном состоянии, и примечателен тот факт, что для определенного вида токсичность часто зависит от времени года. Так, в период нереста некоторые рыбы могут быть чрезвычайно ядовитыми или, наоборот, полностью утрачивать свою токсичность. Анчоус балласса с берегов Индии вызывает смерть даже в очень малых количествах; ядовитый мельтит тех же морей вызывает сильную рвоту; фугу японских морей обладает чрезвычайной ядовитостью в период нереста, тогда как в остальное время он совершенно безвреден.

Ежегодно в журналах фиксируются многочисленные случаи отравления, вызванные употреблением мидий; в мясе этих ракообразных обнаружен опасный токсин — метилотоксин. Мясо устриц также становится вредным в период нереста.

Токсические симптомы, вызываемые этими животными, проявляются не ранее чем через двадцать четыре часа после употребления. Однако отравление, вызванное этим свежим мясом, не следует путать с отравлением, вызванным испорченным или несвежим мясом.

ПРИМЕЧАНИЯ:

1 Арман Готье: Sur les leucomaines, nouveaux alcaloides, dérivés de la transformation des substances protéiques des tissus vivants. Bull. Soc. Chim., 2e série, XLIII, стр. 158.

[2] Арман Готье: "Communication sur les bases d'origine putréfactive." Bull. Soc. Chim. (2), XXXVII, стр. 305.

[3] Virchow Archiv., X, стр. 301.

[4] Medic. Centralblatt, 1868, стр. 497.

[5] Berlin. Klin. Woch., 1869, № 2.

[6] Sulle ptomaïne od alcaloïdi cadaverici. Болонья, CLXXXVII, стр. 11.

[7] Арман Готье: C. rend. de l'Académie des Sciences, CXIV, стр. 1256. Ibid., XCVII, стр. 264, и XCIV, стр. 1600.

[8] Гриффитс: C. rend. de l'Académie des Sciences, CXV, стр. 285 и 667.

[9] Э. Пуше: Contribution à l'étude des matières extractives de l'urine, диссертация, Париж, 1880; Ibid., C. rend. de l'Académie des Sc., XCVII, стр. 1560; Бушар: C. rend. Soc. de Biolog., 12 августа 1882 г.

[10] Гриффитс: C. rend. de l'Académie des Sciences, CXVI, стр. 1206.

[11] Бригер: Untersuchungen über die Ptomaine, 3-я часть, стр. 93; Berichte d. D. Chem. Gesellschaft, 1886, стр. 3159; 1887, стр. 69.

[12] Шаррен: Les poisons de l'urine: Encyclopédie Léauté.

[13] Арман Готье: Bull. Acad. de Médecin (2), XV, стр. 115.

[14] Арман Готье: Leçons de chimie biologique. Издательство Masson; Ibid., Chimie de la cellule vivante. Также опубликовано Masson.

[15] Крюгер: Bull. Soc. Chim. (3), VIII, стр. 687.

[16] Коссель: Zeitschrift für physiol. Chim., X, стр. 248; и Bull. Soc. Chim. (3), III, стр. 239.

[17] Liebig's Ann. der Chemie, CXCIV, стр. 68.

[18] Журнал Русского физико-химического общества, 1893, № 2; и Bull. Soc. Chim. (3), XII, стр. 243.

[19] Leucomaines du Sang Normal, диссертация, Париж, 1889.

[20] Joh reab. de Thiérchen, 1874, стр. 341; Пикар, Ibid., стр. 355.

[21] Ру и Йерсен: Mémoire sur Diphtérie. Ann. Inst. Pasteur, 1888-1889.

[22] Шаррен и Левадити: Le sort de toxines introduites dans le tube digestif. Journal de Physiologie et de Pathologie Générales, 1898, стр. 226.

[23] Ссылаясь на Мечникова.

[24] C. rend. de la Soc. de Biologie, 1898.

[25] Centralblatt für Bakt., 1898.

[26] C. rend. de la Soc. de Biologie, 1899.

[27] Deutsche Med. Wochenschr., 1898, № 8.

[28] См. Поцци-Эско: Les diastases et leurs applications, издательство Masson, 1900; и Traité de Physico-chimie.

[29] Относительно этого см. работы Коха и Бригера, Deutsche Medicin. Wochenschr., 22 октября 1891 г.

[30] Поцци-Эско: Nature des Diastases. Издательство J. Rousset, Париж, 1903. См. также Recherches de la Nature Chimique des Diastases Oxydantes. Revue génér. de chimie, VII, стр. 129-136; и Aperçus sur la nature chimique des Diastases, Bulletin de l'Association de Chimistes, 1904, стр. 769. — Propriétés Catalytiques de Quelques Diastases; Ibid., 1904, стр. 1247.

[31] Эрлих: Klinisches Jahrbuch, 1897, VI. Proceedings of the Royal Society, 1900, № 482, стр. 424. Nothnagles' specielle Pathologie und Therapie, 1901, VIII, Schlussbetrachtungen, стр. 163.

[32] Чтобы получить полное изложение этого вопроса, полезно обратиться к № 4 этого сборника о Sérums Immunisants.

[33] Фон Беринг и Вернике: Zeitschrift für Hygiene, XII.

[34] Дениц: Ueber die Grenzen der Wirksamkeit des Diphtheria Heilserums. Deutsche Med. Woch., № 27, 1897.

[35] Декроли и Русс: Arch. Int. de Pharmacodyn., III и VI; Мазуэн: Arch. Intern. de Pharmacodyn., II, 1903.

[36] Мечников: L'Immunité, Париж, 1902; Моргенрот: Zur Kenntniss des Tetanus des Frosches. Deutsche Med. Woch., № 35, 1898.

[37] Эрлих: Berl. Klin. Woch., № 12, 1898.

[38] Вассерман и Такаки: Berl. Klin. Woch., Med., стр. 5, 1898.

[39] Мари: Sur les Propriétés Antitoxiques aux Centres Nerveux de l'Animal Sain. Ann. Inst. Past., 1898, стр. 1.

[40] Мечников: Recherches sur l'Influence de l'Organism sur les Toxines. Ann. Inst. Past., 1899, стр. 82.

[41] Deutsche Med. Wochenschr., 1890, стр. 1113.

[42] Здесь необходимо обратиться к работе Левадити: Le Leucocyte et ses Granulations. Scientia, издательство Naud, Париж, 1903; также Мечников: L'Immunité, Париж, 1902, издательство Masson.

[43] Фон Беринг и Китасато: Deutsch. med. Wochenschr., 1890, стр. 1113.

[44] Эрлих: Klin. Jahrb. 1897, VI, стр. 292.

[45] Бухнер: Münchener med. Wochenschr., 1893, стр. 480.

[46] Ру: Annales de l'Institut Pasteur, 1894, VIII, стр. 724.

[47] Вассерман: Zeitschr. für Hygiene.

[48] Ж. Данси: Annales de l'Institut Pasteur, XVI, стр. 331.

[49] Сванте Аррениус: La Physico-chimie des Toxines et des Antitoxines. Conférences de la Société chimique de Paris, 20 мая 1904 г. См. также Мадсен и Аррениус: Testkrift red indivulsen of Stotens Serum Institut. Копенгаген, 1902.

[50] Ш. Салмонсен и Т. Мадсен: Réproduction de la substance antitoxique. Ann. Inst. Pasteur, XII, стр. 762. Ру и Вайяр: Ibid., 1893, стр. 83.

[51] Подразумевается, что активные начала грибов не охватываются этим определением, но они будут изучены в следующем разделе.

[52] Уорден и Уодделл: Non-bacillar Nature of Abrus Poison. Калькутта, 1884.

[53] Коберт: Arbeit. aus dem Pharmak. Institut. Дерпт, 1893.

[54] Хеллин: Inaug. Dissert. Дерпт, 1891.

[55] Эрлих: Experiment. Untersuchungen über Immunität. Deutsch. Med. Woch., 1891.

[56] Стиллмарк: Arbeit. aus dem pharmacol. Inst. Дерпт, 1889.

[57] Диксон: Austr. Med. Gazette, 1887.

[58] Тусон: Journ. f. prakt. Chem., XCIV, стр. 444.

[59] Пауэр и Камбье: Pharm. Journ. and Transact., 1890.

[60] Поцци-Эско: Les Diastases et leurs Applications, Masson, 1900.

[61] Русси: Aperçu historique sur les ferments et fermentations. Париж, 1901. Изд. J. Rousset.

[62] Хильдебрандт: Weiteres über hydrolyt. Fermente, etc. Virch. Arch., CXXXI, 1895, стр. 5.

[63] Камю и Гле: Compt. rend. de la Soc. de Biolog., 1897.

[64] Мениль: Sur la digestion des actinies. Annales de l'Institut Pasteur, 1901.

[65] Шаррен и Левадити: Compt. rend. de l'Académie des Sciences, 1900.

[66] Сакс: Ueber Antiseptika. Zeitschr. f. Biolog., 1901, XXVI.

[67] Жессар: Annales de l'Institut Pasteur, 1901, стр. 609; Comp. rend. de la Société de Biologie, май 1902 г.

[68] Брио: Thèse de Doctorat ès-Sciences, Париж, 1900.

[69] Коршум: Zeitschr. f. physiolog. Chemie, 1902, XXXI.

[70] Розетти: L'Orosi, giorn. di chemica, farmacia et scienza affini, 1898.

[71] Гюстав Со: De la toxicité des produits de la digestion peptique. Thèse de doctorat, Бордо, 1902.

[72] Шмидт: Мюльхайм, Arch. de physiol., 1880.

[73] Бригер: Berichte d. D. chem. Gesellsch., XIX, стр. 3120; и Verhandl. d. Congress f. innere Med., II, стр. 277.

[74] Поллин и Лабит: Examens des aliments suspects, издательство Masson.

[75] Аддукко: Arch. Ital. de biolog., 1891.

[76] Пуше: Thèse de Doctorat en Médecine, Париж, 1878.

[77] Штадтхаген: Zeitschr. f. Klin. Med., XV.

[78] Бушар: Leçons sur les Autointoxications.

[79] Относительно этого пункта см. превосходную работу А. Шаррена: Poisons de l'Organism. Изд. Masson.

[80] Ш. Бушар: Des Autointoxications. Париж, 1887.

[81] Bull. Acad, de Médecine (2), X, стр. 947, и XX, стр. 115.

[82] Бушар: Leçons sur les Autointoxications, Париж, 1887.

[83] Роже: Toxicité des Extraits des Tissus Normaux. Soc. de Biolog., 1891, стр. 728.

[84] Здесь уместно напомнить, что почки содержат как восстанавливающие, так и окисляющие ферменты, что было продемонстрировано де Рей-Пайядом, а позднее Абелу и Жераром.

[85] Лепин: Compt. rend. de l'Acad. des Sciences, 13 мая 1889 г.; Soc. de Biol., 1891, стр. 724.

[86] Роже: Compt. rend. Soc. Biol., 1891, стр. 727.

[87] Поцци-Эско: Compt. rend. de l'Acad. de Médecine (3), XLVII, стр. 400. См. также Поцци-Эско: Etat actuel de nos Connaissances sur les Oxydases et les Réductases. Изд. Dunod, Париж, 1902.

[88] Compt. rend. de l'Acad. des Sciences, CXIV, стр. 1237, 1318, 1399 и 1534; CXV, стр. 375; и CXVI, стр. 856.

[89] Лоланье: Compt. rend. Soc. de Biol., 1894, стр. 187.

[90] Гле: Compt. rend. Soc. de Biol., 1891, стр. 250.

[91] Semaine Médicale, 3 апреля 1895 г., стр. 138.

[92] Wiener Med. Blätter, № 48; и Gesellsch. d. Aerzte in Wien, 22 ноября 1895 г.

[93] Zeitschr. f. Physiol. Chem., XXI, стр. 319 и 481; и XXII, стр. 1. Арман Готье: Chimie Biologique, 2-е изд., стр. 330-332. Изд. Masson.

[94] Альбанезе: Recherches sur les fonctions des capsules surrénales. Arch. Italiennes Biol., 1892.

[95] Буане: Compt. rend. Soc. de Biol., март 1896 г.

[96] См. Compt. rend. de Biol. et Arch. Physiologie, 1891-1897.

[97] Ланглуа: Thèse de doctorat en Méd., Париж, 1897.

[98] Гиесс: Les capsules surrénales du cobaye, диссертация, Париж, 1901.

[99] Encyclopédie Léauté, CCCXIV, изд. Masson, Париж, 1904.

[100] Арлуэн, Корневен, Тома: Le Charbon Symptomatique, 1-е изд., Париж; и Ле Дантек: La Bactéridie du Charbon, изд. Masson; Штраус: Le Charbon des Animaux et de l'Homme, Париж, 1887.

[101] Хэнкин: British Medical Journal, 12 октября 1889 г. и 12 июля 1890 г.

[102] Annal. Instit. Pasteur, IX, стр. 785.

[103] Шамберлан: Le Charbon et la Vaccination Charbonneuse, Париж, 1887. Петерман: Annal. Instit. Pasteur, VI, стр. 32.

[104] Дойчман: Annal. Instit. Pasteur, VIII, стр. 403.

[105] Annal. Inst. Pasteur, февраль 1888 г.

[106] Оклер: Thèse de doctorat, Париж, 1897; и Arch. de Médecine, exp. 1898.

[107] Кох: Deutsch. Med. Woch., 13 ноября 1890-1897, № 14, стр. 209.

[108] Annal. de l'Instit. Pasteur, V, стр. 191; Arch. de la Soc. Biol. de Saint-Pétersbourg, I, стр. 213.

[109] Нокар и Лекленш: Les Maladies Microbiennes des Animaux.

[110] Annal. de l'Instit. Pasteur, II, стр. 632, и VIII, стр. 611.

[111] См. Спронк: Annal. de l'Instit. Pasteur, IX, стр. 785; Ibid., X, стр. 333; Мартен, Ibid., XII, стр. 26; Спронк, Ibid., XII, стр. 711.

[112] Contribution à l'Étude de la Diphtérie. Annal. de l'Instit. Pasteur, VIII, стр. 609; Ibid., стр. 640.

[113] Байё: Thèse de Doctorat, Париж, 1899.

[114] Compt. rend. de l'Acad. des Sc., 5 апреля 1895 г.

[115] Zeitschr. für Hygiene, XVIII, стр. 235.

[116] Ру и Мартен: Contribution à l'Étude de la Diphtérie. Annal. de l'Instit. Pasteur, VIII, стр. 512.

[117] Die Pathogenese des Tetanus. Berlin. Klin. Wochenschr., 1890, № 31.

[118] Наяр: Compt. rend. de l'Acad. des Sciences, CXX, стр. 1181.

[119] Annal. Instit. Pasteur, V, 15.

[120] Deutsche Med. Wochenschr., № 49, 3 декабря 1896 г.

[121] Compt. rend. Soc. Biol., 1893, стр. 294; Ibid., 1894, стр. 878.

[122] Deutsch. Med. Wochenschr., 1890.

[123] Annal. Instit. Pasteur, VII, стр. 64.

[124] Нокар: Bull. de l'Acad. de Médecine, 22 октября 1895 г.

[125] Наяр: Compt. rend. de l'Acad. de Sciences, CXX, стр. 1181.

[126] Нокар: Les Maladies microbiennes des animaux, Париж.

[127] Штраус: Arch. de Médic. expériment, 1886.

[128] Кадио и Роже: Compt. rend. Soc. Biol., 1895, стр. 770; Владимиров: Arch. des Sciences Biol. de St.-Pétersbourg, IV, стр. 30; Бурж и Мери: Soc. de Biol., 5 февраля 1878 г.

[129] Гальтье: Compt. rend. de l'Acad. des Sciences, XCII, стр. 303; Штраус: Arch. de Médic. expériment, I, стр. 489.

[130] Бригер: Microbes, Ptomaïnes et Maladies, изд. Doin, Париж, 1887; Лафф: Brit. Med. Journ., 1889.

[131] Berlin. Klin. Wochenschr., 1890.

[132] Annal. de l'Instit. Pasteur, VIII, стр. 103.

[133] Compt. rend. Soc. de Biol., стр. 232, 30 января 1897 г. Congrès d'Hygiène de Madrid, 1898.

[134] Annal. l'Instit. Pasteur, VI, стр. 755; Санарелли: Ibid., стр. 721.

[135] Функ: La Sérothérapie de la Fièvre Typhoïde, I, Брюссель, 1896.

[136] Compt. rend. de l'Acad. des Sciences, 12 января 1885 г.

[137] Клебс: Allgem. Wien. Med. Zeit., 1887.

[138] Arch. de Méd. Expérim., IV, стр. 173.

[139] Annal. de l'Instit. Pasteur, IX, стр. 129.

[140] Ibid., X, стр. 257.

[141] Хавкин: Compt. rend. de l'Acad. des Sciences, 1892; Мечников: Annal. de l'Instit. Pasteur, VII, стр. 403; и Ру: Ibid., X, стр. 253.

[142] Annal. de l'Instit. Pasteur, VIII, стр. 281; Journ. of Physiol., VIII, стр. 203; и Soc. de Biol., 1894, стр. 111.

[143] Кальметт: Le Venin des Serpents, Париж, 1896.

[144] Кальметт: Annal. Instit. Pasteur, VIII, стр. 276; IX, стр. 229.

[145] Винтер и Блит: The Analyst, 1877, стр. 204; Ласерда: Compt. rend. de l'Acad. des Sciences, XCIII, стр. 466; Кальметт: Annal. Instit. Pasteur, VI, стр. 175, и VIII, стр. 278.

[146] Compt. rend. de l'Acad. des Sciences, CXXI, стр. 745; Жакодо: Arch. de Médecine Navale, VII, стр. 390.

[147] Traité sur le Venin de la Vipère, Флоренция, 1781.

[148] Archives de Physiologie, 1894, стр. 423.

[149] Bull. Muséum Histoire Naturelle, I, стр. 294; Compt. rend. Soc. de Biol., 1899, стр. 77.

[150] Deutsche med. Woch., 1898, стр. 629.

[151] Annal. de l'Instit. Pasteur, 1895, стр. 229; Compt. rend. de l'Acad. des Sciences, CXXII, стр. 203.

[152] Клоэ: Compt. rend. de l'Acad. des Sciences, XXXIV, стр. 592.

[153] Ibid., XCVIII, стр. 538.

[154] Ibid., CXXVIII, стр. 45-48.

[155] П. Бер: Compt. rend. de la Soc. de Biologie, 1885, стр. 524.

[156] Bull. Soc. Chim. [2], VI, стр. 344.

[157] Боффор: Thèse de doctorat en Médecine — Les Poissons venimeux, Париж, 1889; О. Аркос: Thèse de doctorat — Essais sur les accidents causés par les poissons venimeux, Париж, 1887.

[158] Филуз: Venin des Abeilles. Annales de la Société Linn. du Maine-et-Loire, IV.

[159] Жуайё-Лафри: Thèse de doctorat en Médecine, Париж, 1883; П. Бер: Compt. rend. de la Soc. de Biol., II [4], стр. 136.

[160] Кальметт: Annales de l'Instit. Pasteur, X, стр. 232.

[161] Proceedings of the Royal Society, XLII, стр. 17.

[162] Мечников: L'Immunité, стр. 344.

[163] Кальметт: Annal. de l'Instit. Pasteur, X, стр. 232.

[164] Archives internat. de Pharmacodynamie, III и IV.

[165] Berliner Klin. Wochenschr., 1895, № 7.

[166] Annal. de l'Instit. Pasteur, XIII, стр. 406.

[167] Название «цитазы» или «алексины» было дано гемолизирующим диастатическим веществам, которые обнаруживаются в некоторых сыворотках. Уже давно известно, что сыворотка крови многих животных разрушает эритроциты других, отличных видов. Химический состав этих цитаз или алексинов еще точно не известен, но эти вещества относятся к альбуминоидам; они разрушаются при температуре от 55° до 56° C и действуют только в солевых растворах (Эрлих и Моргенрот, Berlin. Klin. Woch., стр. 6 и 481). Цитазы или алексины, которые будут изучены в другом томе этого сборника, где будут обсуждаться активные начала иммунизирующих сывороток, представляют собой один из многочисленных растворимых внутрилейкоцитарных ферментов, и они переходят в серозные жидкости организма только в результате разрыва или повреждения фагоцитов.

Примечания транскриптора

Очевидные опечатки были исправлены без уведомления, но все остальные вариации в написании, пунктуации и акцентах оставлены как в оригинале, за исключением Symptomatology (в списке содержания) и symptomology (в тексте), которые были исправлены на symptomatology.

Различия в трактовке и формулировках заголовков в оглавлении и в тексте не были изменены.