«Токсичность кофеина: экспериментальное исследование на различных видах животных»

Таблица 7. — Введение в брюшную полость; морские свинки.

SERIES A. Number of pig. Weight.Caffein per kiloAppearance of symptoms inDuration of life. Diet. Month. Remarks. Grams. Mg. 41 700 0.1302 hours 15 minutes22 hoursOatsAprilMale. 49 370 .1352 hoursSurvived do. do. Do. 47 550 .1271 hour do. do.MarchFemale. 50 290 .1382 hours do. do.April Do. SERIES B. 51 415 0.144 NoneSurvivedOatsOctoberFemale. 52 450 .155 do. do. do. do.Male. 53 490 .163 do. do. do. do. Do. SERIES C. 59 375 0.200 15 minutesSurvivedOatsOctoberGray and white. 58 380 .200 10 minutes do. do. do. 56 440 .200 15 minutes14 days do. do.Male. 55 690 .188 1 hour3 hours 30 minutes do. do. Do. SERIES D. 67 330 0.240 5 minutes30 minutesOatsOctoberMale. 63 340 .235Survived do. do. Do. 64 305 .250 25 minutes4 hours 40 minutes do. do.Female.

SERIES A. Number of pig. Weight.Caffein per kiloAppearance of symptoms in Grams. Mg. 41 700 0.1302 hours 15 minutes 49 370 .1352 hours 47 550 .1271 hour 50 290 .1382 hours Number of pig.Duration of life. Diet. Month. Remarks. 4122 hoursOatsAprilMale. 49Survived do. do. Do. 47 do. do.MarchFemale. 50 do. do.April Do. SERIES B. Number of pig. Weight.Caffein per kiloAppearance of symptoms in Grams. Mg. 51 415 0.144 None 52 450 .155 do. 53 490 .163 do. Number of pig.Duration of life. Diet. Month. Remarks. 51SurvivedOatsOctoberFemale. 52 do. do. do.Male. 53 do. do. do. Do. SERIES C. Number of pig. Weight.Caffein per kiloAppearance of symptoms in Grams. Mg. 59 375 0.200 15 minutes 58 380 .200 10 minutes 56 440 .200 15 minutes 55 690 .188 1 hour Number of pig.Duration of life. Diet. Month. Remarks. 59SurvivedOatsOctoberGray and white. 58 do. do. do.SERIES D. 5614 days do. do.Male. 553 hours 30 minutes do. do. Do. SERIES D. Number of pig. Weight.Caffein per kiloAppearance of symptoms in Grams. Mg. 67 330 0.240 5 minutes 63 340 .235 64 305 .250 25 minutes Number of pig.Duration of life. Diet. Month. Remarks. 6730 minutesOatsOctoberMale. 63Survived do. do. Do. 644 hours 40 minutes do. do.Female.

Таблица 8. — Кофеин через рот; морские свинки.

SERIES A. Number of pig. Weight.Caffein per kiloAppearance of symptoms in Grams. Mg. 129 855 0.28040 minutes 130 800 .30030 minutes 131 860 .28020 minutes 135 955 .1501 hour 50 minutes 134 740 .1603 hours 1137 925 .15050 minutes 1136 1,000 .150 do. 126 980 .20020 minutes 127 760 .2001 hour 128 1,075 .2003 hours Number of pig.Duration of life. Diet. Month. Remarks. 129Less than 8 hoursHay and oatsJuneMale. 130Less than 18 hours do. do. Do. 131 do. do. do. Do. 1356 days do. do. Do. 1344 days do. do. Do. 11376 days do. do. Do. 1136Survived do. do. Do. 12627 hours do. do. Do. 12728 hours do. do. Do. 1287 hours do. do. Do.

1 Подкожная инъекция для сравнения.

SERIES A. Number of pig. Weight.Caffein per kiloAppearance of symptoms inDuration of life. Diet. Month. Remarks. Grams. Mg. 129 855 0.28040 minutesLess than 8 hoursHay and oatsJuneMale. 130 800 .30030 minutesLess than 18 hours do. do. Do. 131 860 .28020 minutes do. do. do. Do. 135 955 .1501 hour 50 minutes6 days do. do. Do. 134 740 .1603 hours4 days do. do. Do. 1137 925 .15050 minutes6 days do. do. Do. 1136 1,000 .150 do.Survived do. do. Do. 126 980 .20020 minutes27 hours do. do. Do. 127 760 .2001 hour28 hours do. do. Do. 128 1,075 .2003 hours7 hours do. do. Do.

1 Подкожная инъекция для сравнения.

РЕЗЮМЕ.

Обзор результатов, полученных в экспериментах на морских свинках, показывает, что способ введения кофеина оказывает лишь незначительное влияние на его токсичность. При тщательном анализе можно заметить, что скорость всасывания после введения кофеина через рот, подкожно или внутрибрюшинно примерно одинакова по времени появления симптомов. Сохранение симптомов интоксикации кофеином, наблюдаемое в этих экспериментах в течение 24 часов после введения, указывает на медленное выведение, что и следовало ожидать, учитывая тот факт, что морские свинки выделяли мало мочи, а кофеин не является диуретиком для этих животных. Длительное присутствие кофеина в организме, вероятно, оказывает вредное влияние или последствие, что может объяснить отсроченную смерть некоторых животных спустя много дней после того, как была дана однократная доза кофеина. Среди факторов, которые, несомненно, влияют на токсичность, следует учитывать сезон, в то время как наличие болезненного состояния, несомненно, имеет тенденцию снижать устойчивость морской свинки к кофеину. Диета не оказывала никакого влияния на токсичность однократной дозы кофеина.

ЭКСПЕРИМЕНТЫ НА КОШКАХ.

Эти эксперименты проводились на хорошо откормленных животных, которые находились под наблюдением в течение нескольких дней до проведения тестов с кофеином. Диета состояла исключительно из мяса. В некоторых случаях моча проверялась на наличие белка и сахара перед введением кофеина. Тесты с кофеином не проводились, если обнаруживались большие количества белка. Можно заметить, что сахар никогда не обнаруживался у кошек до введения кофеина, но значительные его количества были обнаружены в некоторых случаях после того, как он был дан. Были проведены исследования с использованием различных способов введения: подкожной инъекции, внутрибрюшинно или через рот. Внимание также было направлено на устойчивость к кофеину у молодых кошек, с этой целью было проведено несколько экспериментов на котятах.

ПОДКОЖНАЯ ИНЪЕКЦИЯ.

Рост заявил, что кофеин выводится с мочой в неизмененном виде после его введения в организм и что обнаруженные количества варьируются у разных видов животных. У кролика количество выведенного вещества составляло около 21 процента; у собаки около 8 процентов; а у кошки несколько менее 2,5 процентов. По-видимому, следовательно, кошка разлагает кофеин более легко, чем кролик или собака; ее устойчивость, следовательно, должна быть выше, чем у других животных. В соответствии с этим в предварительных экспериментах (серия A) использовались умеренно большие дозы, но полученные результаты, как показано в протоколах, показали, что кофеин столь же токсичен для кошки, как и для кролика или собаки. Затем дозы были уменьшены, и были проведены эксперименты с целью установления минимальной токсической, а также минимальной летальной дозы.

Серия A.

В этих экспериментах вводилось три дециграмма кофеина на килограмм. Результаты показаны в следующих протоколах:

Cat 4. Black and white. Weight, 1,440 grams.

26 мая: 10:05, 22 куб. см 2-процентного кофеина (0,3 грамма на килограмм) введено подкожно; 11:10, обильное слюноотделение, кошка раздражительна, присутствует мышечная скованность, но столбняка нет; 11:45, кошка беспокойна, судороги, приступы кратковременные, паралича после судорог не наблюдалось, зрачки расширены; 16:45, кошка спокойна, присутствует легкий паралич.

27 мая: Кошка истощена.

28 мая: Найдена мертвой.

Cat 5. Black and white male. Weight, 1,396 grams.

3 июня: 10:00, 21 куб. см 2-процентного кофеина (0,3 грамма на килограмм) введено подкожно; 12:00, найдена мертвой.

Хотя наблюдалась значительная разница в продолжительности жизни после инъекции одной и той же дозы кофеина на килограмм, конечный исход был одинаковым, так как обе кошки погибли от воздействия препарата. Одна погибла в течение 2 часов, а другая прожила более 30 часов после его введения. Три дециграмма кофеина на килограмм, следовательно, безусловно летально для этих животных. Тесты, проведенные с меньшими дозами, показаны в следующих экспериментах:

Серия B.

В этих экспериментах применялись дозы в диапазоне от 0,20 до 0,25 грамма кофеина на килограмм массы тела.

Cat 3. Black and white female. Weight, 2,854 grams. Well fed.

June 4: 10.30 a. m., 35 cc 2 per cent caffein (0.25 gram per kilo) injected subcutaneously; 11 a. m., found dead.

Cat 6. Black and white. Weight, 1,645 grams.

3 июня: в 15:00 подкожно введено 20 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,243 грамма на килограмм); через несколько минут кошка стала очень раздражительной; около 16:00 рефлексы заметно усилились; 17:00, у кошки паралич.

4 июня: кошка найдена мертвой.

Cat 8. Weight, 1,735 grams.

7 октября: 16:00, подкожно в область спины введено 22 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,25 грамма на килограмм); 16:30, кошка раздражительна, обильное слюнотечение, судороги; умерла в 17:30; после введения кофеина мочеиспускания не было.

Cat 9. Weight, 1,960 grams.

7 октября: 15:45, подкожно в область спины введено 25 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,25 грамма на килограмм); 16:45, кошка очень раздражительна, повторяющиеся приступы судорог, обильное слюнотечение; умерла в 17:30; после инъекции кофеина кошка не мочилась.

Cat 12. Striped kitten. Weight, 1,185 grams.

9 октября: моча исследована, альбумина и сахара нет; 13:45, введено 12 см³ 2-процентного раствора кофеина; 17:00, кошка жива, симптомов, кроме слюнотечения и общей раздражительности, нет.

10 октября: 10:30, найдена мертвой. Собрано около 15 см³ мочи, но анализ не проводился.

Cat 14. Black. Weight, 1,855 grams.

8 октября: 13:40, 18,5 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,2 грамма на килограмм); 15:00, кошка стала беспокойной примерно через 10 минут после инъекции кофеина; постоянно кричала и передвигалась по клетке, судорог не было, кошка помочилась (около 15 см³) и испражнилась.

9 октября: 9:00, кошка найдена мертвой в клетке. Моча дала очень сильное восстановление реактива Фелинга (гораздо больше, чем моча кроликов); анализ 20 см³ мочи показал содержание сахара 4,65 процента. Вскрытие: легкие сильно полнокровны; печень — выраженная жировая инфильтрация и дегенерация; селезенка в норме; почки бледные и анемичные; кишечник в норме; желудок в норме.

Cat 15. Striped. Weight, 2,145 grams.

8 октября: 14:00, подкожно введено 22 см³ (0,2 грамма на килограмм) 2-процентного раствора кофеина; 14:30, кошка раздражительна, беспокойна, пытается выбраться из клетки, постоянно кричит; 14:40, судороги продолжительностью около двух минут, затем кошка поднялась и попыталась выбраться из клетки, слюнотечения нет, кошка помочилась (около 10 см³) и испражнилась.

9 октября: 9:00, кошка найдена мертвой в клетке, около 10 см³ мочи содержали огромное количество сахара. Вскрытие: легкие сильно полнокровны; печень с выраженной жировой дегенерацией; селезенка в норме; почки слегка бледные и анемичные; кишечник умеренно полнокровен; желудок в норме.

Cat 19. White. Weight, 1,100 grams.

20 октября: 13 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,236 грамма на килограмм). Примерно через 15 минут кошка стала раздражительной, рефлексы усилились, постоянный крик, скованность конечностей, диарея; 16:30, скованность мышц, координация сильно нарушена, ходила с большим трудом; 16:30, новых симптомов нет, постоянный крик продолжается.

21 октября: найдена мертвой.

Cat 20. White kitten. Weight, 790 grams.

20 октября: 11:35, подкожно введено 10 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,25 грамма на килограмм); 12:00, судороги, сменившиеся параличом; 13:30, еще дышит, по-видимому, в коматозном состоянии, лежит на боку, одышка, обильное слюнотечение; 16:00, судороги и смерть.

Результаты экспериментов серии B показывают, что даже доза 0,2 грамма кофеина на килограмм является очень токсичной для кошек. У одного животного симптомы появились через 40 минут после инъекции кофеина. Некоторые из них были найдены мертвыми через 18 часов после инъекции, что означает, что продолжительность жизни была, вероятно, гораздо меньше, так как имелись признаки того, что они были мертвы уже некоторое время. Смерть наступала довольно быстро после введения больших доз. Кошка № 3 умерла через 30 минут после получения кофеина. Поэтому количества, использованные в этих экспериментах, нельзя считать минимальными летальными дозами. Затем были опробованы меньшие дозы, как показано в экспериментах следующей серии.

Серия C.

Эксперименты были проведены на пяти кошках, которые получили от 140 до 155 мг на килограмм, следующим образом:

Cat 24. Striped. Weight, 1,300 grams.

25 октября: 10:00, 50 см³ мочи, умеренное количество альбумина — сахара нет; 12:00, подкожно введено 10 см³ кофеина; 12:30, раздражительность, постоянный крик, отсутствие аппетита; 16:00, судорог нет, но постоянный крик.

27 октября: кошка все еще была жива.

Cat 17. Weight, 2,620 grams.

12 октября: 9:30, собрано 65 см³ мочи; присутствует более чем следовое количество альбумина, восстановления реактива Фелинга нет; 15:00, подкожно введено 20 см³ 2-процентного раствора кофеина (150 мг на килограмм); 15:15, раздражительность и беспокойство.

13 октября: 9:00, собрано около 15 см³ мочи, восстановление реактива Фелинга выраженное; проба с озазоном также положительная.

Cat 23. Black and white. Weight, 1,645 grams.

October 25: 10 a. m., 140 cc urine collected (since October 23), small amount of albumin present, no sugar.

27 октября: 9:00, альбумина нет; в моче сахара нет; 11:50, подкожно введено 12,5 см³ кофеина (0,15 грамма на килограмм); 13:00, судороги и смерть.

Cat 7. Striped kitten. Weight, 1,285 grams.

11 октября: собрана моча, альбумина и сахара нет; 9:50, подкожно в область спины введено 10 см³ 2-процентного раствора кофеина; 10:10, сильные судороги продолжительностью около 30 секунд; 10:20, судороги меньшей продолжительности; 10:30, судороги; 10:35, судороги продолжительностью несколько секунд; моча, выделенная около 10:20, содержала умеренное количество альбумина, но восстановления реактива Фелинга не было; 10:45, обильное слюнотечение и паралич; умерла около 10:50.

Cat 39. Yellow. Weight, 2,285 grams.

13 апреля: 14:40, подкожно в область спины введено 16 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,14 грамма на килограмм); 15:45, кошка умерла.

Из пяти экспериментов этой серии три закончились смертью после введения доз 140, 150 и 155 мг на килограмм. У двух других наблюдались симптомы токсичности, но они выжили после дозы 150 мг на килограмм, что указывает на то, что минимальная летальная доза, вероятно, была достигнута. Чтобы проверить это предположение, были введены меньшие дозы, как показано в следующих экспериментах.

Серия D.

Для этой серии экспериментов было использовано десять кошек, а вводимые дозы варьировались от 103 до 139 мг на килограмм. Результаты, представленные в прилагаемой таблице (стр. 58), показывают, что около 120–140 мг кофеина на килограмм могут в некоторых случаях вызывать легкие симптомы. Таким образом, можно с уверенностью сделать вывод, что 150 мг на килограмм является приблизительно минимальной летальной дозой для кошки при подкожном введении препарата. Однако то, что меньшие дозы отнюдь не всегда следует считать безопасными, показано в следующих экспериментах.

Серия E.

Cat 43. Weight, 3,225 grams.[D]

14 сентября: 10:20, в область спины введено 20 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,124 грамма на килограмм); 11:00, столбняк и смерть. Вскрытие: легкие полнокровны; печень полнокровна, с геморрагическими пятнами в капсулах и жировой дегенерацией; почки слегка полнокровны; остальные органы в норме.

Cat 48. Black female. Weight, 3,050 grams.

14 сентября: подкожно в область спины введено 18 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,118 грамма на килограмм); 10:30, сильные судороги и смерть. Вскрытие: легкие полнокровны, местами с многочисленными петехиями; печень полнокровна; селезенка полнокровна; остальные органы в норме.

Пониженная устойчивость к кофеину у кошек № 43 и № 48 может быть обусловлена патологическими изменениями, обнаруженными при вскрытии, поскольку имеются доказательства того, что токсичность лекарственных средств может значительно изменяться при патологических состояниях. Хант (40) показал, что устойчивость к ацетонитрилу значительно снижается при хроническом алкоголизме. По-видимому, это справедливо и для других лекарственных средств в аномальных условиях. При отравлении свинцом для достижения тех же результатов требуются меньшие дозы атропина (78), чем в нормальных условиях. Следующий эксперимент представляет интерес в этой связи, так как в данном случае гораздо меньшая доза, чем та, что была введена в экспериментах № 43 и № 48, вызвала типичные симптомы отравления кофеином и оказалась смертельной.

Cat 47, black and white male. Weight, 4,220 grams.

15 сентября: подкожно введено 18 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,084 грамма на килограмм); в течение примерно шести часов симптомов не наблюдалось.

16 сентября: симптомов нет.

17 сентября: масса 4250 граммов; введено 18 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,084 грамма на килограмм); через два часа столбняк и смерть. Вскрытие: тяжелая геморрагическая пневмония; почки бледные, остальные органы в норме.

Поскольку два контрольных животных выжили после введения той же дозы в пропорции к массе тела без каких-либо симптомов, оправдано предположение, что пониженная устойчивость к кофеину была обусловлена наличием пневмонии, что дает дополнительное подтверждение мнению о том, что токсичность кофеина может возрастать при заболевании.

ВВЕДЕНИЕ В БРЮШНУЮ ПОЛОСТЬ.

Эти эксперименты проводились на взрослых и молодых особях. Как и в предыдущих экспериментах, применялись дозы различных размеров. Сначала была опробована доза 0,2 грамма на килограмм, а затем постепенно снижена до 0,1 грамма на килограмм.

Cat 10. Female. Weight, 2,970 grams.

9 октября 1909 г.: 13:30, в брюшную полость введено 30 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,2 грамма на килограмм); моча исследована на альбумин и сахар, результат отрицательный; кошка найдена мертвой в 14:30. В мочевом пузыре мочи нет.

Cat 16. Black female. Weight, 2,420 grams.

9 октября 1910 г.: моча исследована на альбумин и сахар, результат отрицательный; 14:30, в брюшную полость введено 22 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,183 грамма на килограмм); найдена мертвой в 15:00.

Cat 99. Well-fed gray female. Weight, 3 kilos.

22 июня 1911 г.: 15:40, в брюшную полость введено 15 см³ 2-процентного раствора кофеина; слюнотечение и выраженная раздражительность в течение одного часа после инъекции.

24 июня: жива, аппетит хороший.

Cat 98. Well-fed black male. Weight, 4,100 grams.

22 июня: 15:45, в брюшную полость введено 20,5 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,1 грамма на килограмм); очень раздражительна через несколько минут после инъекции, других симптомов нет.

24 июня: симптомов нет, аппетит хороший.

Cat 93. Black and white. Weight, 1,450 grams.

22 июня: 15:00, в брюшную полость введено 30 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,137 грамма на килограмм); слюнотечение, других симптомов нет; под наблюдением до 18:00.

23 июня: 9:00, мочи нет, у кошки симптомов не наблюдалось.

24 июня: 9:00, симптомов нет, принимала пищу как обычно.

Cat 87. Well-fed white female. Weight, 2,615 grams.

23 июня: 14:45, в брюшную полость введено 19 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,145 грамма на килограмм); стала раздражительной и беспокойной.

24 июня: 9:00, симптомов нет, принимала пищу как обычно.

Cat 97. Gray. Age, 3 months. Weight, 500 grams. Diet, meat.

June 24: 2.25 p. m., 5 cc 2 per cent caffein (0.2 gram per kilo) injected into peritoneal cavity; 4 p. m., no symptoms.

29 июня: умерла.

Cat 96. Gray and white. Age, 3 months. Weight, 575 grams. Diet, meat.

24 июня: 14:20, в брюшную полость введено 4 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,139 грамма на килограмм); 15:55, симптомов нет.

30 июня: умерла.

Cat 95. Black. Age, about 3 months. Weight, 860 grams. Diet, meat.

24 июня: 10:15, в брюшную полость введено 8,6 см³ 2-процентного раствора кофеина, слюнотечение сразу после инъекции; 10:25, судороги и паралич; умерла в 10:45. Вскрытие: макроскопическое исследование органов отрицательное.

Cat 94. Black and white. Weight, 790 grams. Age, about 3 months. Diet, meat.

24 июня: 10:00, в брюшную полость введено 8 см³ 2-процентного раствора кофеина; 16:00, под постоянным наблюдением с момента инъекции, кошка очень раздражительна, дыхание чаще нормы, диарея.

Изучение приведенных выше протоколов показывает, что доза 2 дециграмма на килограмм была смертельной в течение одного часа для одной кошки, а несколько меньшая доза убила другую особь за 30 минут. Количества менее 0,15 грамма на килограмм были достаточны лишь для вызова легких симптомов, таких как повышенная раздражительность и слюнотечение, которые исчезали в течение нескольких часов. Ни в одном случае эффекты не были заметны на следующий день. Эксперименты на молодых котятах особенно интересны, так как они, вопреки ожиданиям, оказались значительно более устойчивыми, чем взрослые особи. Смерть № 97 и № 96 через пять и шесть дней соответственно нельзя приписать кофеину, так как некоторые контрольные животные также умерли. Более того, следует отметить, что у трех из четырех молодых котят не появилось никаких симптомов после введения дозы, которая была быстро смертельной для взрослых кошек. Быстрая смерть № 95 после той же дозы является исключением, которое невозможно объяснить, так как макроскопическое исследование при вскрытии дало отрицательный результат.

ВВЕДЕНИЕ ЧЕРЕЗ РОТ.

Сначала давали два дециграмма на килограмм, но было установлено, что это количество безусловно смертельно. Поэтому дозу снизили до 0,125 грамма на килограмм. Во всех этих экспериментах кофеин вводили с помощью мягкого резинового катетера, надетого на носик воронки, которая служила желудочным зондом. Во всех этих тестах использовался 2-процентный водный раствор, за исключением одного случая, когда кофеин давали в смеси с пищей.

Cat 92. Black and white female. Weight, 1,750 grams.

10 июня: 12:05, через рот введено 14 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,16 грамма на килограмм); кошка была спокойна, когда ее привязали к держателю, сопротивлялась лишь немного, когда трубку вводили в желудок; 12:30, кошку вырвало, других симптомов нет.

13 июня: состояние хорошее, аппетит хороший.

Cat 87. White female. Weight, 2,620 grams. Diet, meat.

5 июня: 14:15, через рот с помощью желудочного зонда введено 20 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,15 грамма на килограмм); 14:30, кошка раздражительна, но других симптомов нет; 17:00, состояние примерно такое же, за исключением того, что она стала более раздражительной и проявилась некоторая скованность конечностей.

13 июня: жива и в хорошем состоянии, аппетит хороший, не раздражительна.

Cat 91. White female. Weight, 3,050 grams.

10 июня: 12:00, через рот введено 23 см³ (0,15 грамма на килограмм) 2-процентного раствора кофеина, кошка яростно сопротивлялась; 13:30, слюнотечение; 13:40, судороги; умерла в 14:00. Вскрытие: полнокровие легких, печени и селезенки; сосуды сердца инъецированы; остальные органы в норме.

Cat 88. Black and white female. Weight, 3,260 grams. Diet, meat.

5 июня: 14:20, через рот введено 25 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,15 грамма на килограмм); 14:45, кошка раздражительна, других симптомов нет (кошку не рвало после введения кофеина); 16:00, кошка найдена мертвой. Вскрытие: печень очень сильно полнокровна; сердце сокращено; тело во время вскрытия было еще теплым.

Cat 90. White and yellow female. Weight, 2,685 grams. Diet, meat.

5 июня: 15:15, через рот с помощью желудочного зонда введено 27 см³ 2-процентного раствора кофеина (0,2 грамма на килограмм), примерно через полчаса кошка стала раздражительной и началось слюнотечение; в 16:30 слюнотечение стало более выраженным, хорошо развилась одышка, кошка была довольно беспокойна и наблюдалась дрожь; 17:00, короткие спазмы задних конечностей, но большую часть времени лежала спокойно в клетке; 17:20, судороги короткой продолжительности и смерть, мышечное расслабление наступило сразу после судорог, рвоты не было, после введения кофеина наблюдалась диарея, кошка выделила около 10 см³ мочи.

6 июня: 9:00, найдена мертвой.

Cat 89. White and black female. Weight, 2,860 grams. Diet, meat.

5 июня: 15:15, через рот с помощью желудочного зонда введено 28,6 см³ (0,2 грамма на килограмм) 2-процентного раствора кофеина, рвоты не наблюдалось, как и других симптомов; 15:30, найдена мертвой. Вскрытие: органы в норме; печень полнокровна.

Cat 82. Gray female. March 3, weight 2,450 grams; June 6, weight 2,750 grams. Diet, 150 grams of meat daily.

7 июня: дано 0,4125 грамма кофеина в 150 граммах мяса, не ела.

8 июня: дано 0,4125 грамма кофеина в 150 граммах мяса, отказалась есть.

9 июня: дано 150 граммов мяса без кофеина, съела все.

10 июня: пища не давалась.

11 июня: пища не давалась.

12 июня: дано 0,4125 грамма кофеина в 150 граммах мяса (150 мг на килограмм), съела все.

13 июня: найдена мертвой. Вскрытие: легкие полнокровны, печень полнокровна; остальные органы, по-видимому, в норме.

Cat 100. Gray female. Weight, 2,740 grams. Diet, meat.

17 июля: 15:00, через рот с помощью желудочного зонда введено 17 см³ 2-процентного раствора кофеина (124 мг на килограмм) в 15:20; 17:00, очень раздражительна, но других симптомов нет.

18 июля: под наблюдением весь день, симптомов нет.

Cat 93. Black and white female. Weight, 1,640 grams.

July 17: 3.30 p. m., 10 cc (0.125 gram per kilo) of 2 per cent caffein given by mouth through stomach tube.

18 июля: под наблюдением весь день, симптомов нет.

Из результатов экспериментов этой серии следует, что 0,15 грамма кофеина на килограмм могут быть смертельными в течение нескольких часов после введения, даже если препарат смешан с умеренным количеством мяса. Эксперименты 87 и 92 показывают, однако, что это количество может переноситься некоторыми особями без каких-либо серьезных последствий, так как кошки находились под наблюдением некоторое время после получения кофеина, и никаких неблагоприятных симптомов ни у одной из них за это время не было замечено. Можно отметить, что кошку № 92 вырвало вскоре после получения кофеина. Поэтому практически достоверно, что такое количество кофеина в пропорции к массе животного в подавляющем большинстве случаев окажется смертельным, а возможно, в меньшем проценте случаев оно безусловно токсично, если не избежит всасывания. Меньшие дозы могут вызывать раздражительность у некоторых особей, но симптомы, относящиеся к нервным симптомам мышц, отсутствовали, как в экспериментах № 93 и № 100. Таким образом, минимальная летальная доза кофеина для кошки при введении через рот составляет 0,15 грамма на килограмм.

Таблица 9. — Подкожная инъекция; кошки.

SERIES A. Number. Weight.Caffein per kiloSymptoms.Duration of life. Grams. Gram. 4 1,440 0.30 65 minutesOver 29 hours. 5 1,396 .30 About 2 hours. SERIES B. 3 2,854 0.25 30 minutes. 6 1,645 .243 Few minutes 1 hour 30 minutes. 8 1,735 .25 30 minutes. 1 hour. 9 1,960 .25 1 hour 1 hour 45 minutes. 12 1,185 .20 3 hours Less than 18 hours. 14 1,855 .20 1 hour 20 minutes Do. 15 2,145 .20 40 minutes. Do. 19 1,100 .236 15 minutes Do. 20 790 .25 4 hours 30 minutes. SERIES C. 24 1,300 0.153 1 hour Survived. 17 2,620 .15 15 minutes Do. 23 1,645 .15 1 hour 10 minutes. 7 1,285 .155 20 minutes 1 hour. 9 2,285 .14 65 minutes. SERIES D. 13 730 0.139 Restlessness 21 1,165 .138 None 25 965 .103 do. 26 1,605 .125 do. 27 1,625 .125 do. 28 2,335 .128 do. Received 2 doses: survived. 40 2,710 .129 do. Do. 41 1,785 .123 do. Do. 42 2,315 .112 do. Do. 38 2,325 .120 Mild Died after second dose. SERIES E. 43 3,225 0.124 40 minutes. 48 3,050 .118 Died soon after. 47 4,220 .084 Survived. 247 4,250 .084 2 hours.

1 Патологические состояния. 2 Через два дня после первой инъекции.

Таблица 10. — Инъекции в брюшную полость; кошки.

SERIES A. Number. Weight.Caffein per kiloSymptoms.Duration of life. Grams. Gram. 99 3,000 0.100 Mild Survived. 98 4,100 .100 do.1 Do. 93 1,450 .137 Very mild Do. 87 2,615 .145 do. Do. 97 505 .200 None 5 days. 96 575 .139 do. 6 days. 95 860 .200 15 minutes 30 minutes. 94 790 .200 Diarrhea Survived. 10 2,970 .200 1 hour. 16 2,420 .183 30 minutes.

1 Через несколько минут.

Таблица 11. — Введение кофеина через рот; кошки.

SERIES A. Number. Weight.Caffein per kiloSymptoms.Duration of life. Grams. Gram. 91 3,050 0.15 1 hour 40 minutes 2 hours. 88 3,260 .15 1 hour 40 minutes. 92 1,750 .16 25 minutes Survived. 87 2,620 .15 3 hours Do. 90 2,685 .20 1 hour 15 minutes Less than 18 hours. 89 2,860 .20 75 minutes. 82 2,450 .15 Less than 24 hours. 100 2,740 .124 1 hour 40 minutes Survived. 93 1,640 .125 Do.

РЕЗЮМЕ.

Токсичность кофеина для кошек одинакова как при введении через рот, так и при подкожной инъекции, при этом минимальные летальные дозы в обоих случаях составляют 0,15 грамма на килограмм. При введении внутрибрюшинным путем кофеин, напротив, значительно менее токсичен. После введения 0,137 и 0,145 грамма кофеина на килограмм (№ 93 и № 87) слюнотечение у одной кошки (№ 93) и раздражительность и мышечная скованность у другой были единственными замеченными эффектами. Эти симптомы на следующий день уже не наблюдались, и кошки выглядели совершенно нормальными. Эксперименты с большими дозами показывают, что минимальная летальная доза при этом методе введения составляет около 0,2 грамма на килограмм.

ЭКСПЕРИМЕНТЫ НА СОБАКАХ.

Эксперименты проводились на хорошо питающихся взрослых собаках и на щенках, которые некоторое время находились под наблюдением до введения препарата. Для этих тестов использовались только те животные, которые не проявляли признаков аномалий. Кофеин давали через рот в смеси с 10–20 граммами мяса или подкожно в 2-процентном водном растворе. Молодые животные получали кофеин, растворенный в молоке. Определение минимальных токсических или летальных доз при кормлении препаратом представляло значительную трудность, так как во многих случаях за приемом препарата следовала рвота.

ВВЕДЕНИЕ ЧЕРЕЗ РОТ.

Серия A.

Эффективная доза в этих экспериментах демонстрировала значительную вариативность. Одна собака (№ 38) умерла после дозы 0,12 грамма кофеина на килограмм, в то время как некоторые особи выжили после доз 0,2 и 0,23 грамма на килограмм. В 12 экспериментах, приведенных в таблице 12 на стр. 62, можно заметить, что от 0,12 до 0,152 грамма на килограмм оказались смертельными для трех собак, тогда как три другие выжили после тех же количеств в пропорции к массе тела. Результаты были такими же и при больших дозах. В этой связи можно отметить, что из пяти собак, у которых рвота наблюдалась в течение 24 часов после введения кофеина, четыре выжили, за исключением № 38. Большая токсичность кофеина в этом случае, по всей вероятности, обусловлена каким-то болезненным процессом, наличие которого указывалось высокой температурой у этой особи.

То, что рвота может предотвратить летальный исход после больших доз кофеина, становится еще более вероятным благодаря эксперименту на собаке № 48, для которой при отсутствии рвоты доза 0,2 грамма кофеина на килограмм оказалась смертельной. На этом основании расхождение в результатах, полученных в этой серии, может быть легко объяснено. Наименьшие дозы, которые оказались смертельными в этих экспериментах, составляли 0,145 и 0,152 грамма на килограмм. № 38, которая умерла от дозы 0,12 грамма на килограмм, можно считать исключением, так как эта особь не была нормальной. Эксперименты с кофеином на собаках проводились в этой лаборатории и в другое время, но не показали, что меньшие дозы кофеина, даже если рвота не возникала после его введения, были смертельными, хотя наблюдались токсические эффекты. Таким образом, оправдан вывод, что минимальная летальная доза кофеина для нормальной собаки составляет около 0,15 грамма на килограмм при введении через рот.

ПОДКОЖНАЯ ИНЪЕКЦИЯ.

Серия B.

Для более точного определения токсичности кофеина, особенно для сравнения с животными других видов, также использовался метод подкожного введения. Инъекции производились шприцем емкостью 20 см³, содержимое которого вводилось в смежные области. Результаты экспериментов на шести собаках показывают, что приблизительно 150–160 мг на килограмм является минимальной летальной дозой, поскольку такие дозы оказались смертельными для двух из трех животных, получивших это количество, в то время как три другие, получившие дозы от 143 до 160 мг на килограмм, выжили.

ЭКСПЕРИМЕНТЫ НА ЩЕНКАХ.

Серия C.

В этих экспериментах изучалась устойчивость молодых растущих щенков к кофеину. Кофеин давали через рот всем особям, кроме одной, которой его вводили подкожно. Протоколы, лишь некоторые из которых приведены, и табличные данные экспериментов (стр. 62) показывают, что возраст животного оказывает решающее влияние на токсичность кофеина.

Dog 11. Weight, 1,260 grams.

2 августа: в 10:00 через желудочный зонд введено 12,5 см³ 2-процентного раствора кофеина; 14:00, судороги, диарея, слюнотечение и скованность конечностей.

3 августа: найдена мертвой в 9:00. Вскрытие: грудные внутренности, по-видимому, в норме; желудок чрезвычайно растянут и заполнен белой творожистой массой и некоторой жидкостью; в желудке и тонкой кишке много аскарид; слизистая оболочка всего кишечника полнокровна; содержимое нижнего отдела кишечника полнокровно; печень бледная; селезенка дряблая; почки полнокровны.

Dog 10. Weight, 1,650 grams.

26 июля: 9:30, 29 см³ 2-процентного раствора кофеина добавлено к 60 см³ молока, предложено, но собака отказалась, поэтому введено через рот с помощью желудочного зонда; 10:25, симптомов нет; 11:30, беспокойство, конечности скованы, задние конечности расставлены, собака демонстрирует хорошо выраженные симптомы отравления кофеином; 12:10, симптомы более тяжелые, конечности вытянуты и расставлены, лежит плашмя на животе так, что нос касается пола клетки; 12:40, найдена мертвой; в 12:10 была жива. Вскрытие: легкие показали геморрагические очаги во всех долях; сердце, по-видимому, в норме; печень жирная; желудок и кишечник заполнены аскаридами; селезенка и почки, по-видимому, в норме.

Dog 9. Weight, 3,000 grams.

25 июля: 350 мг кофеина на килограмм; 17:00, большую часть времени лежит, иногда ходит по стойлу; присутствует беспокойство, но не выраженное; 17:30, на полу стойла замечена рвота, выглядящая пенистой и слизистой; кусочков мяса в рвотных массах не замечено, хотя их искали; иногда скулит.

26 июля: 9:00, выглядит хорошо; никаких признаков воздействия кофеина, данного накануне.

Dog 8. Yellow female. Weight, 3,100 grams.

22 июля: 10:50, получила 1,1 грамма кофеина в 10 граммах мяса (354 мг кофеина на килограмм); 15:00, рвота слизью; походка неуклюжая; отказалась есть; постоянно пьет воду; очень беспокойна; 16:00, судороги начались в 15:55; тоническая ригидность задних конечностей; обильное слюнотечение; судороги были как тонического, так и клонического характера и напоминали те, что наблюдались у кроликов при отравлении кофеином; поразительной особенностью была продолжительность спазма, который начался в 15:55 и продолжался более двух часов.

23 июля: найдена мертвой в 9:00.

Данные, записанные в таблице и в протоколах экспериментов серии C, показывают, что четыре из семи подопытных животных умерли менее чем через 24 часа после кормления кофеином; трое из них получили 300–354 мг кофеина на килограмм, а один получил 200 мг кофеина на килограмм. № 8 вырвало через четыре часа после получения кофеина. У трех других собак рвоты не наблюдалось. Таким образом, от 0,300 до 0,350 грамма кофеина на килограмм можно считать безусловно смертельными для молодых растущих щенков. То, что это, по всей вероятности, минимальная летальная доза, следует из следующих экспериментов: № 9, которая получила 350 мг на килограмм, вырвало через час, и она выжила, что указывает на то, что часть препарата, вероятно, не всосалась. Количество, попавшее в кровоток, было, следовательно, меньше 350 мг на килограмм. Поскольку № 15, которая получила 250 мг кофеина подкожно, также выжила, вероятнее всего, 300–350 мг на килограмм были минимальными летальными дозами для этих животных. Более того, № 12, которая получила 200 мг кофеина на килограмм, выжила, рвоты не наблюдалось. Случай № 11, в котором такое же количество кофеина в пропорции к массе тела оказалось смертельным, может быть объяснен, возможно, результатами вскрытия.

Результаты, полученные в этих экспериментах, оправдывают вывод, что молодые растущие собаки могут переносить большие дозы кофеина, чем взрослые и более старые собаки.

Здесь также можно обратить внимание на разницу в симптомах, вызываемых кофеином у очень молодых и у взрослых собак. В этих экспериментах часто замечалось, что симптомы у взрослых особей при получении токсических доз кофеина возникали довольно внезапно и заканчивались мгновенной смертью. Мы не наблюдали этого явления после введения больших количеств кофеина очень молодым собакам, у которых наблюдались тонические и клонические судороги, чередующиеся с парезами. Эти симптомы возникали довольно постепенно и длились несколько часов (см. эксперимент № 8), напоминая в этом отношении кролика.

РЕЗЮМЕ.

Токсичность кофеина для взрослых собак примерно одинакова, независимо от того, дается ли он через рот или вводится подкожно. Устойчивость щенков к кофеину намного выше, чем у взрослых.

Таблица 12. — Введение через рот; собаки. (Серия A.)

No. Weight.Caffein per kiloResults.Remarks. Kilos. Gram. 47 13.60 0.144SurvivedVomiting observed. 55 12.75 .200 do.Stiffness of muscles; no other symptoms. 56 7.95 .200Found dead next day 52 13.60 .147Survived 57 6.50 .230 do.Vomited after 1 hour; convulsions after 1 hour and 45minutes. 39 23.10 .120 do.Increased frequency of respiration, thirst, loss of appetite, vomited rest of day when he drank water, salivation, restlessness, passed feces frequently. 48 11.50 .174 do.Vomiting observed. 48 12.00 .200Found dead next dayNo vomiting observed. Second dose was given 8 days after first. 54 13.40 .200SurvivedVomiting observed. 49 13.15 .152Found dead next day 38 14.50 .120 do.Symptoms after 1½ hours: Dog had a temperature of 104° F. before caffein was given; vomited 3 hours after caffein was fed. 18 10.80 .145 do.

Таблица 13. — Подкожная инъекция; собаки. (Серия B.)

No. Weight.Caffein per kiloResults.Remarks. Kilos. Gram. 62 9.30 0.161SurvivedRestlessness and vomiting one-half hour after injection. 61A 14.00 .160Found dead next day 63 12.00 .150SurvivedRestlessness 1 hour after injection. 64 14.00 .150 do.Restlessness and thirst 45 minutes after injection. 59 7.20 .160Died 1 hour and 20 minutes after injection.Marked restlessness, but no convulsion. 61 14.60 .143SurvivedSymptoms observed in 1½ hours.

Таблица 14. — Введение через рот щенкам. (Серия C.)

No. Weight.Caffein per kilo.Results.Remarks. Kilos. Gram. 8 3.10 0.354Found dead next dayVomited in 4 hours after feeding; restlessness, loss of appetite, thirst, incoordination of muscles, convulsions. 9 3.15 .350SurvivedMuscular incoordination and stiffness, restlessness, vomited 1 hour after caffein was given. 10 1.60 .350Died in 3 hoursConvulsion; no vomiting. 11 1.26 .200Found deadSalivation; convulsions. 12 1.28 .200SurvivedNo symptoms. 15 1.20 .250 do.Subcutaneous injection. 16 3.50 .300Died in 1 hourConvulsions 45 minutes after caffein was fed.

ХРОНИЧЕСКАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ КОФЕИНОМ.

Целью этого исследования было установить эффект повторного дозирования при ежедневном введении кофеина или через более длительные интервалы. Эксперименты проводились на кроликах и собаках. Как и в экспериментах по острой интоксикации, животные некоторое время находились под наблюдением в лаборатории до начала введения кофеина, чтобы установить наличие или отсутствие аномалий. Взаимосвязь диеты и токсичности получила некоторое внимание, но вопрос не был изучен исчерпывающе в настоящем исследовании.

ЭКСПЕРИМЕНТЫ НА КРОЛИКАХ.

Использовались как взрослые, так и молодые кролики. Диета состояла либо из моркови, либо из овса; вода давалась ad libitum. Кролики содержались в металлических клетках в хорошо освещенном и проветриваемом помещении. Ненужного обращения или любой другой процедуры, ведущей к утомлению или вызывающей дискомфорт у животных, очень тщательно избегали, так как мы обнаружили, что такое обращение, вероятно, снижает устойчивость кролика к кофеину. Кофеин вводили путем кормления через рот и через желудочный зонд или подкожным методом. Во многих случаях его давали ежедневно, в некоторых — через более длительные интервалы.

Серия A.

Эксперименты этой серии сформировали предварительное исследование с целью проверки эффекта умеренных доз. Один дециграмм кофеина на килограмм давали ежедневно в течение нескольких дней; при введении через более длительные интервалы дозу увеличивали до 150–200 мг на килограмм. Было установлено, что меньшие дозы не вызывали никаких симптомов; даже масса животных не подвергалась влиянию. Дозы среднего размера, данные в течение двух последовательных дней, также были без какого-либо заметного эффекта (№ 182, 183, 123, 101). Когда третья доза такого размера давалась в течение 48 или 24 часов, она оказывалась смертельной (№ 123, 182 и 183). Исключительно, однако, умеренно большие дозы (для кроликов) могут даваться в течение трех последовательных дней без летального исхода, как у кролика № 101. При введении с интервалами в два-три дня большие дозы, как можно видеть из протоколов, могут вводиться без вызова острой смерти (№ 173, 181, 201).

Результаты тестов этой серии указывают на отсутствие какой-либо кумуляции и на возможное выведение умеренных доз кофеина и продуктов его распада в течение 24 часов или около того. Когда дозы больше, время его выведения, по-видимому, дольше, что показано тем фактом, что повторение дозы на следующий день может быть смертельным, но при допущении более длительного интервала он может вводиться без вызова смерти. Будет замечено, что только один кролик этой серии выжил, но он был крайне истощен. Это состояние наблюдалось в ряде случаев после того, как кофеин давался в течение нескольких дней. Даже когда препарат отменяли, животные продолжали терять массу. Это может быть объяснено состоянием желудочно-кишечного канала, обнаруженным при вскрытии. Наличие воспаления слизистой оболочки желудка и кишечника, с изъязвлением слизистой оболочки привратника у одного из кроликов (№ 173) серии, по всей вероятности, вызывало уменьшение или потерю аппетита, что само по себе вело бы к потере плоти и силы и, наконец, к смерти. Далее следуют протоколы экспериментов.

Кролик 173. Морковь давалась с 1 по 18 октября, а овес — в остальное время эксперимента.

Date. Weight. Caffein per kilo. Date. Weight. Caffein per kilo. Grams. Gram. Grams. Gram. Oct. 9 1,980 0.141Oct. 16 2,005 0.220 Oct. 11 1,905 .190Oct. 18 1,845 Oct. 13 1,930 .207Oct. 20 1,740 .230

21 октября: паралич задних конечностей.

22 октября: 9:00, найден мертвым.

Моча исследовалась до и после введения кофеина. После введения кофеина (5 доз за 11 дней) симптомов не наблюдалось, также не было найдено альбумина или сахара в моче после любого из экспериментов на этом кролике. Вскрытие: слизистая оболочка привратника обнаружила несколько язв; тонкий кишечник показал легкое воспаление; печень глубоко полнокровна; почки показали выраженное воспаление коры; остальные органы практически в норме.

Кролик 181. Диета: морковь с 29 сентября по 17 октября, затем овес.

Date. Weight. Caffein per kilo. Date. Weight. Caffein per kilo. Grams. Gram. Grams. Gram. Oct. 4 1,425 0.105Oct. 11 1,370 0.175 Oct. 5 1,450 .100Oct. 13 1,385 .180 Oct. 6 1,270 .100Oct. 16 1,345 .200 Oct. 7 1,210 .100Oct. 17 1,030 Oct. 8 1,375 .130Oct. 18 1,230 Oct. 9 1,305 .153Oct. 20 1,215

Кролик был заметно истощен и слаб. В результате кормления кофеином в моче не найдено альбумина или сахара.

Кролик 182. Диета из моркови с 29 сентября.

Получал кофеин подкожно следующим образом:

Date. Weight. Caffein per kilo. Date. Weight. Caffein per kilo. Grams. Gram. Grams. Gram. Oct. 4 1,765 0.100Oct. 8 1,685 .135 Oct. 5 1,880 .100Oct. 9 .150 Oct. 6 1,750 .100Oct. 11 1,605 .174 Oct. 7 1,710 .100

12 октября: 11:00, через 23 часа после получения кофеина, судороги с выздоровлением; кролик умер в 13:30. Сахар не был найден в моче в любое время после введения кофеина. Альбумин присутствовал только в одном образце.

Кролик 183. Диета из моркови с 29 сентября.

Получал кофеин подкожно следующим образом:

Date. Weight. Caffein per kilo. Date. Weight. Caffein per kilo. Grams. Gram. Grams. Gram. Oct. 4 1,385 0.100Oct. 8 1,310 0.153 Oct. 5 1,460 .100Oct. 9 1,390 .142 Oct. 6 1,385 .100Oct. 11 1,390 .187 Oct. 7 1,240 .122

12 октября: 9:00, найден мертвым. Альбумин в моче не найден. Только один образец содержал сахар.

Кролик 123. Белый, самка. Диета: овес.

Получал кофеин подкожно следующим образом:

Date. Weight. Caffein per kilo. Date. Weight. Caffein per kilo. Grams. Gram. Grams. Gram. Apr. 14 2,350 42 Apr. 20 2,126 141 Apr. 16 2,250 90 Apr. 21 1,965 152 Apr. 17 2,325 86 Apr. 22 1,876 160

Кролик умер через 30 минут после последней инъекции кофеина. Вскрытие: желудок обнаружил выраженное воспаление слизистой. Легкий энтерит. Печень и почки были глубоко полнокровны и темного цвета.

Кролик № 101, белый самец. Диета: овес.

Получал кофеин подкожно следующим образом:

Date. Weight. Caffein per kilo. Date. Weight. Caffein per kilo. Grams. Gram. Grams. Gram. Mar. 18 2,025 0.100 Mar. 24 1,815 .166 Mar. 19 1,970 .100 Mar. 25 1,830 .185 Mar. 20 2,009 .100 Mar. 26 1,710 .176 Mar. 22 1,855 .100 Mar. 29 1,734 .219 Mar. 23 1,738 .114Apr. 1 1,606 .224

5 апреля: найден мертвым. Вскрытие: выраженное воспаление слизистой желудка. Значительный энтерит, затрагивающий всю протяженность кишечника; печень полнокровна и хрупка; почки глубоко полнокровны в корковом и мозговом слоях; селезенка полнокровна, но нормального размера; легкие и сердце в норме.

Четыре дня, 0,1 на килограмм; 10 доз за 14 дней.

Кролик 201. Диета из моркови начата 1 октября; 19 октября — овес.

Подкожные инъекции следующим образом:

Date. Weight. Caffein per kilo. Date. Weight. Caffein per kilo. Grams. Gram. Grams. Gram. Oct. 9 1,000 0.150 Oct. 16 1,065 .225 Oct. 11 1,015 .180 Oct. 18 850 Oct. 13 1,065 .187 Oct. 20 890 .111

Под наблюдением шесть часов 20 октября; симптомов нет.

23 октября: умер; был сильно истощен, но не показывал никаких симптомов; истощение началось, когда кофеин был отменен; моча никогда не содержала сахара или альбумина; симптомы наблюдались только после второй дозы.

Серия B.

Вопрос о том, является ли кофеин кумулятивным у кролика, предложенный в предыдущих экспериментах, был предметом дальнейшего исследования в Серии B. Кофеин давали через рот или подкожно. Морковь составляла исключительную диету, давалось измеренное количество. Кролики находились под наблюдением в течение двух недель, за исключением № 370 и № 373, записи о которых велись только в течение четырех дней до начала введения кофеина. Кофеин давали через рот в экспериментах Групп I и III. Кролики 292, 293 и 295 получали ежедневно 20 см³ воды через рот в течение четырех дней до введения кофеина, тогда как у кроликов Группы II лечение кофеином предварялось инъекцией 0,8-процентного солевого раствора подкожно. Целью в обоих случаях было установить, имеет ли метод введения кофеина какое-либо влияние на животное, но наблюдение, проводимое изо дня в день, не показало никакого эффекта такого лечения. Около 1 дециграмма кофеина на килограмм вводилось ежедневно, с периодическими перерывами. Позже в ходе эксперимента дозы увеличивались, 0,15 грамма на килограмм было максимальной дозой. Кролик 293 умер после третьей дозы с симптомами типичного отравления кофеином. Введение той же дозы кофеина продолжалось еще 10 дней у № 292 и № 295. Оно было пропущено на седьмой, четырнадцатый и пятнадцатый дни эксперимента. На восемнадцатый день эксперимента доза была увеличена до 150 мг на килограмм и повторена через 2 дня. № 295 был найден мертвым на следующий день. № 292 выжил. Кролики 313 и 315 могут рассматриваться вместе, так как с ними обращались одинаково во всех отношениях. Начальная доза 100 мг кофеина на килограмм была в конечном итоге увеличена до 122 мг. После двенадцатой дозы истощение было хорошо выражено, и кролики были очень слабы. № 313 был найден мертвым через 2 дня, а № 315 — через 3 дня после последней дозы кофеина. В этой связи следует отметить, что симптомы отравления кофеином у этих кроликов никогда не наблюдались. Смерть, следовательно, не была вызвана прежде всего кофеином, но быстрая потеря плоти и силы, наблюдаемая в течение последних нескольких дней, предполагает, что она была вызвана недоеданием, по-видимому, вызванным кофеином.

Результаты, полученные подкожной инъекцией кофеина, приведены в таблице как Группа II. Начальная доза 100 мг на килограмм вводилась ежедневно. № 298 умер после второй дозы. № 223 и № 296 получали это количество ежедневно в течение 6 дней. Последовал перерыв в 2 дня, по окончании которого та же доза была дана снова. На следующий день она была увеличена до 150 мг на килограмм, но никакого эффекта не наблюдалось; 48 часов спустя эта доза была повторена. № 223 был найден мертвым, но его пара выжила. Симптомы острой интоксикации кофеином не наблюдались ни у одного из этих кроликов. Таким образом, казалось бы, что кофеин не является кумулятивным. Это предположение, однако, кажется несколько противоречивым ввиду того факта, что из восьми кроликов этой серии шесть умерли, и никакой другой причины смерти, кроме кофеина, приписать было нельзя. Также первые результаты Экспериментов 293, 370 и 373 можно было бы рассматривать как указывающие на то, что кумуляция, хотя и в умеренной степени, имеет место, так как в этих случаях рефлексы развились после того, как препарат давался некоторое время. Но этот взгляд противоречит результатам Эксперимента 371, в котором 150 мг на килограмм, данные через 5 дней после того, как ежедневная дозировка кофеина была приостановлена, также вызвали усиленные рефлексы. Кумуляция, следовательно, не объясняет эффекты, отмеченные у другого кролика. Будет замечено, что кролик № 370, а также № 371 и № 373, имели диарею в течение нескольких дней. Вполне возможно, что ослабленное состояние сделало кроликов более чувствительными к действию препарата. Это становится весьма вероятным благодаря наблюдениям, записанным в экспериментах по острой интоксикации кофеином, в которых смерть наступала после малых доз. В таких случаях какое-либо патологическое состояние часто раскрывалось вскрытием. Результаты этой серии подтверждают, таким образом, результаты Серии A и указывают снова на отсутствие кумулятивного действия. Полученные результаты по всей вероятности обусловлены недоеданием и другими состояниями, вызванными полнокровием внутренностей и последующим повреждением желудочно-кишечного канала.

Таблица 16. — Хроническая интоксикация кофеином кроликов; Серия B по кумуляции.

Group I. Group II. Group III. Data. No. 292. No. 293. No. 295. No. 296. No. 223. No. 298. No. 315. No. 313. Diet (grams carrots in 2 days) 1,000 1,000 975 930 905 880 355 300 Caffein administered (cc) and weight (grams): Mar. 5 1,410 1,470 1,045 1,040 1,070 955 770 770 Mar. 7 1,415 1,360 1,140 1,090 1,095 1,000 715 690 Mar. 9 1,350 1,270 1,070 1,000 1,055 1,005 655 665 Mar. 11 1,505 1,465 1,190 1,230 1,285 1,250 755 760 Mar. 16 1,580 1,460 1,230 1,165 1,170 1,145 730 745 Mar. 17 1,515 1,415 1,080 1,040 1,115 1,105 720 685 Mar. 19 1,565 1,570 1,280 1,195 1,235 1,220 710 735 Mar. 21 7 7 6 4 4 1,585 1,530 1,265 1,150 1,215 1,260 755 700 Mar. 22 7 7 6 (1) (1) (1) 4 4 1,440 1,315 1,175 1,100 1,045 1,150 675 635 Mar. 23 7 7 6 (1) (1) (1) 4 4 1,335 1,140 1,110 1,145 1,190 1,230 715 700 Mar. 24 7 6 (1) (1) (1) 4 4 1,310 (2) 1,090 1,115 1,170 1,250 680 650 Mar. 25 7 6 (1) (1) (1) 4 4 1,375 1,035 1,125 1,215 1,215 695 685 Mar. 26 7 6 4 1,255 1,095 1,105 1,155 1,150 675 695 Mar. 27 Mar. 28 7 6 5.5 6 6 4 4 1,355 1,115 1,120 1,160 1,155 595 685 Mar. 29 7 6 6 6 5 4 4 1,385 1,150 1,155 1,165 955 695 675 Mar. 30 7 6 6 6 4 4 1,330 1,075 1,035 1,095 Dead. 630 610 Mar. 31 7 6 6 6 4 4 1,325 1,170 1,110 1,140 690 605 Apr. (1) 7 6 6 6 4 4 1,335 1,050 1,050 1,120 625 620 Apr. 2 7 6 6 6 4 4 1,390 1,125 1,090 1,155 695 625 Apr. 3 .. 200 ... Apr. 4 1,300 1,005 1,105 1,080 585 580 Apr. 5 7 6 6 6 4 4 1,385 1,090 1,130 1,090 655 630 Apr. 6 9 7.5 7.5 8 1,260 .. 1,010 1,050 1,110 560 530 Apr. 7 (3) Apr. 8 9 7.5 7.5 8 1,260 1,000 1.090 1.965 Dead. Apr. 9 Survived. Dead.Surv. Dead. Dead.

1 В эти дни 5 см³ солевого раствора вводилось подкожно.

2 Мертв 23 марта.

3 Найден мертвым в 9:00.

Таблица 17. — Хроническая интоксикация кроликов, серия B, Группа IV, по кумуляции.

RABBIT, 370. Date. Weight. Carrots. Water. Urine. Caffein by stomach. Symptoms. Grams.Grams. cc. Mg per kilo. Aug. 7 2,155 450 50 280 Aug. 8 2,030 450 25 185 Aug. 9 2,105 290 0 275 Aug. 10 2,095 450 30 335 Aug. 11 2,105 450 65 360 50 Aug. 12 2,125 450 65 220 50 Aug. 13 2,120 350 25 265 50 Aug. 14 2,170 450 35 275 75 Aug. 15 2,175 350 (?) 200 75 Aug. 16 2,170 360 65 250 75 Aug. 17 2,175 310 35 170 100 Aug. 18 2,095 180 40 285 100 Severe diarrhea. Aug. 19 2,120 400 (?) 285 125 Do. Aug. 20 2,120 400 (?) 310 125 Better. Aug. 21 2,120 400 70 250 125 Do. Aug. 22 2,040 400 45 265 150 Diarrhea bad. Aug. 23 2,030 370 35 220 150 Diarrhea better. Aug. 24 1,950 215 40 120 150 Do. Aug. 25 1,885 195 35 60 200 Reflexes. Aug. 26 Found dead at 9. RABBIT, 373. Aug. 7 2,240 450 50 230 Aug. 8 2,150 150 30 300 Aug. 9 2,120 205 0 150 Aug. 10 2,150 450 15 245 Aug. 11 2,195 450 5 285 50 Aug. 12 2,160 450 65 325 50 Aug. 13 2,120 300 45 190 50 Aug. 14 2,195 450 40 265 75 Aug. 15 2,215 350 35 200 75 Aug. 16 2,205 310 45 225 75 Aug. 17 2,240 400 40 265 100 Aug. 18 2,255 350 30 320 100 Aug. 19 2,115 185 (?) 170 125 Severe diarrhea. Aug. 20 2,115 280 35 195 125 Diarrhea better. Aug. 21 2,050 175 75 115 125 Slight diarrhea. Aug. 22 2,060 180 75 130 150 Aug. 23 2,005 200 75 125 150 Reflexes. Aug. 24 1,990 200 75 150 150 Slight diarrhea. Aug. 25 1,950 255 55 132 175 Severe diarrhea. Aug. 26 1,870 205 80 140 None Do. Aug. 27 1,830 200 50 140 do. Do. Aug. 28 1,950 400 25 265 do. Slight diarrhea. Aug. 29 1,825 400 0 315 do. Very weak and in poor condition Aug. 30 1,850 10 140 do. Aug. 31 1,835 RABBIT, 370. Aug. 7 2,240 450 50 300 Aug. 8 2,260 450 50 225 Aug. 9 2,310 430 (?) 300 Aug. 10 2,295 450 50 305 Aug. 11 2,320 450 50 335 50 Aug. 12 2,280 450 70 400 50 Aug. 13 2,300 350 70 255 50 Aug. 14 2,265 425 55 154 75 Aug. 15 2,260 250 40 125 75 Aug. 16 2,295 155 70 Lost 75 Aug. 17 2,180 105 70 120 100Severe diarrhea. Aug. 18 2,150 125 70 100 100Diarrhea better. Aug. 19 2,075 210 (?) 192 100Diarrhea severe. Aug. 20 2,075 280 70 180 100 Do. Aug. 21 2,165 260 50 225 NoneDiarrhea better. Aug. 22 2,105 400 50 275 do. Aug. 23 2,080 300 0 145 do.Diarrhea severe. Aug. 24 2,105 250 15 245 do. Do. Aug. 25 2,055 320 10 176 150Reflexes. Aug. 26 2,040 190 75 250 150Died at 1 p. m., without having showed any symptoms other than reflexes.

Серия C.

Подопытными, использованными в этих экспериментах, были кролики среднего размера, и они были, по-видимому, молодыми или, во всяком случае, не очень старыми. Серия была запланирована для изучения возможного эффекта диеты на токсичность кофеина при введении в течение некоторого времени, и поэтому овес был заменен морковью, которая давалась в предыдущей работе, как уже было сказано. Кофеин давали через рот обычным способом, в 1-процентном растворе, 100 мг на килограмм ежедневно. Четырнадцать кроликов были использованы для этих тестов. Их масса записывалась ежедневно, и наблюдения проводились через частые интервалы в течение дня.